1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶制備工藝改進

方惠珍，金慶平，楊建國，黃衛蓮

浙江金華康恩貝生物制藥有限公司新藥研發部，浙江金華 321016

1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶制備工藝改進

方惠珍，金慶平，楊建國，黃衛蓮

浙江金華康恩貝生物制藥有限公司新藥研發部，浙江金華 321016

目的：探討1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的合成并進行工藝改進。方法：以尿素為起始原料，經過醇解、氨解、熱分解、最后縮合得到目標產物，反應過程采用薄層層析進行監控。結果：該反應總收率為83.4%。目標產物經紫外光譜、紅外光譜、核磁共振及元素分析確證了其化學結構。結論：改進后的工藝原材料價廉易得，反應條件溫和，溶劑可回收循環利用，環境污染小，適合工業化生產。

1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶；尿素醇解；異氰酸己酯；5-氟尿嘧啶；化學合成

5 -氟尿嘧啶及其衍生物的合成是抗腫瘤藥物中最活躍的領域之一，其中，1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶是20世紀80年代初開發的氟尿嘧啶第三代產品，屬于嘧啶類抗代謝口服抗腫瘤藥，該藥抗瘤范圍廣、治療指數高、毒性低等優點，尤以直腸癌的有效率較為突出，是抗瘤醫藥市場上的一支奇葩[1]。

關于1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的合成方法，文獻[2]由5-氟尿嘧啶和光氣作為起始原料，該方法使用了劇毒的光氣作酰化劑，毒性大且易對環境造成危害；文獻[3]以庚酸酯與水合肼作為起始原料，該方法使用的水合肼毒性較大，收率也較低（總收率為63.4%）；文獻[4]中使用了疊氮化鈉，碰撞易發生爆炸，危險程度高。這些合成路線使用了大量的溶劑，周期長，操作繁瑣，不易大量生產。

本文參考文獻[5]進行適當的改進，在氯化鋅催化下用尿素、甲醇進行醇解反應，與正己胺取代反應“一鍋法”制得中間體2，再與5-氟尿嘧啶反應得到3，總收率為83.4%。合成路線見圖1。

1 儀器與試劑

WRR型熔點儀 （上海精密儀器儀表有限公司），2400‖元素分析儀（PerkinElmer公司）；AVANCE AV-300核磁共振波譜儀（BRUKER公司）；Avatar 360型傅里葉變換紅外光譜儀（KBr壓片，Nicolet公司）；所用試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 異氰酸己酯（2）的制備

反應釜中加入尿素（1）（12.0 g，0.2 mol）、甲醇（480.0 ml，12.0 mol）、無水氯化鋅（16.2 g， 0.12 mol）、嘧啶（63.0 ml，0.8 mol），升溫至160℃，控制壓力為0.3 Mp，保溫反應攪拌1.5 h，反應結束后，冷卻并減壓反應釜，加入正己胺（13.6 g，0.134 mol），溫度上升至120℃，恒溫反應3 h，抽濾，濾液常壓蒸去溶劑后，再減壓蒸餾得到15.2 g有刺激性氣味的無色液體異氰酸己酯（2），收率為 89.1%（文獻值[5]：75.0%）。 bp：162℃（文獻值[5]：162℃）。 IR（KBr），σ/cm-1：2 959.3，2 932.2，2 864.9，2 270.7，

1 466.2 ，1 356.2，729.1。 元素分析理論值 （%）：C 66.10，H 10.30，N 11.01；實測值（%）：C 66.17，H 10.35，N 10.99。

2.2 1 -己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶（3）的制備

將 5-氟尿嘧啶（7.8 g，0.06 mol）、異氰酸己酯（2）（11.4 g，0.09 mol）、嘧啶 30 ml、少量 DMAP 混合，于 95℃下反應 2 h。反應結束后，蒸除大部分嘧啶，冷卻至20～25℃后往剩余物中加入30 ml乙醇，冰浴降溫至0～5℃析出產物，過濾，14.7 g粗品再用62.6 ml 95%乙醇重結晶，得到14.4 g白色晶體1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶（3），收率為93.6%（文獻[4]91.0%）；mp 110℃（文獻值[4]：110～111℃）；IR（KB r）σ/cm-1：3 323，2 925，1 732，1 687，1 665，1 510，1 347，1 272，1 089，770。

1H NMR（CDCl3）δ：9.57（b，1H，N3-H）；9.08（b，1H，N3-H）；8.59（d，J=6.6 Hz，1H，C6-H）；3.47（q，2H，C9-H）；1.37（m，8H，C10～13-H）；0.94（t，3H，C14-H）。 元素分析理論值（%）：C 51.44，H 6.38，N 16.38；實測值（%）：C 51.39，H 6.36，N 16.35。 MS （m/z）：257[M+]。

2.3 結果

合成（2）時，尿素-甲醇-無水氯化鋅-嘧啶的摩爾之比為 1∶24∶0.6∶4。尿素的用量為 12.0 g，甲醇的用量為 480 ml，反應壓力為0.3 MPa，溫度為160℃，反應時間3 h。

合成（3）時，5-氟尿嘧啶-化合物（2）-嘧啶的摩爾之比為1∶1.5∶6.3。 5-氟尿嘧啶的用量是 7.8 g，反應溫度為 95 ℃，反應時間2 h。總收率為83.4%。

本文對合成的原料配比工藝參數進行摸索，見表1。甲醇的用量對反應收率的影響，以無水氯化鋅為催化劑，在上述相同反應條件下改變甲醇用量，結果見表1。

表1 甲醇的用量對反應收率的影響Tab.1 Amount of methanol on the reaction yield

由表 1可知，隨著甲醇用量的增加，收率有所提高，但其用量達到480 ml，盡管收率還會提高，但提高的幅度較小，且反應量增加的同時，反應容器的負荷也會相應的增加。故選擇摩爾比尿素-甲醇=1∶24。

3 討論

本實驗以價格低廉、易得的尿素、甲醇為起始原料。在制備中間體（2）的反應中，甲醇既作為溶劑，又作為反應物參與反應，由于該反應的主要副產物為己基脲和甲醇，故增加甲醇的用量可減少副反應的發生，提高尿素的轉化率和選擇性；因為無水氯化鋅是路易斯酸，具有親電性，故使用無水氯化鋅做催化劑可降低反應溫度，縮短反應周期；利用嘧啶的親核性，可以抑制尿素的分解，從而提高中間體（2）的收率；中間體（2）與5-氟尿嘧啶縮合反應，加入適量的DMAP并提高反應溫度可使反應時間縮短，反應更趨于完全。

反應中回收了過量的甲醇，回收的甲醇經處理后可循環利用，大大減少了廢液的產生，降低了成本，符合綠色環保的要求，易于大生產操作。

[1]Carter SK,Sakural Y.New Anticancer Drugs[M].New York:Springer-Verlag,1980:125.

[2]張慶偉,葉發青,郭平,等.固體光氣“一鍋法”合成卡莫氟[J].化學試劑,2009,31(4):301-302.

[3]古鳳才,史云梅,王彥廣,等.1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的新合成路線[J].化學工業與工程,2001,18(5):269-271.

[4]王玉民,曹曉群,張昌軍,等.抗癌藥物卡莫氟合成方法的改進[J].精細與專用化學品,2005,13(10):11-13.

[5]Castill MS.Isocyanate production procedure:EP,1160239[P].2003.

Improvent of synthesis process for 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil

FANG Huizhen,JIN Qingping,YANG Jianguo,HUANG Weilian
Department of Drug Development,Zhejiang Jinhua Conba Bio-Pharm.Co.,Ltd.,Jinhua 321016,China

Objective:To improve the synthesis 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil.Methods:1-hexylamine formyl-5-fluorouracil was high effectively synthesized from Urea by alcoholysis with methanol followed by aminolysis with n-hexylamine and by condensation with 5-Fu.Results:The overall yield was 83.4%.The chemical structures of target product were characterized by UV,IR,NMR and element analysis.Conclusion:This synthetic route is simple and suitable for industrialized production with lower cost,lower pollution and higher yield.

1-hexylamine formyl-5-fluorouracil;Urea alcoholysis;n-hexylisocyanate;5-Fu;Condensation

R914.5

A

1673-7210（2011）03（c）-062-02

方惠珍（1970-），女，浙江金華人，本科學歷，藥學專業，中級工程師，項目經理，從事藥物合成研究。

2011-01-07）