雙環醇聯合二甲雙胍和格列美脲治療2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝臨床觀察

張 穎，曾朝陽，鄒雪琴，田曉年，肖園園 (三峽大學第一臨床醫學院，宜昌市中心人民醫院內分泌科，宜昌 443003; 通訊作者，E-mail:zengzhaoyang68@126.com)

近年來隨著生活水平提高、生活方式的改變及醫療技術的提高，我國的非酒精性脂肪肝發病率逐年上升［1］。2型糖尿病(T2DM)人群合并非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的比例亦明顯增多，尤其是在肥胖或超重的T2DM人群中。在2型糖尿病(T2DM)患者中，NAFLD的患病率可達28%－55%［2，3］。肝硬化的發生與肝臟長期嚴重的脂肪浸潤有關，因此，對脂肪肝的治療是一項十分重要的工作，但目前尚無治療NAFLD的理想藥物。我科于2009－01～2010－12聯合應用雙環醇和二甲雙胍治療NAFLD 117例，觀察雙環醇聯合二甲雙胍和格列美脲治療2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的治療效果，結果臨床療效滿意，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 117例患者均為我科門診和住院確診為2型糖尿病伴NAFLD患者。其中男76例，女41例，年齡29－67歲，平均(48.6±12.5)歲。糖尿病診斷符合1999年世界衛生組織(WHO)的糖尿病診斷標準［4］。NAFLD符合2010年1月修訂的中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》(2010修訂版)的標準［5］。每位患者入選本研究前均以書面文字形式向其或其指定代表完整全面地介紹了本研究的目的、程序和可能的風險。簽署書面的知情同意書。入選標準:①2型糖尿病患者;②腎功能正常;③空腹血糖在8－10 mmol/L，餐后血糖12－21 mmol/L;HbA1C7.5%－10%;④谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶均在100－200 U/L。排除標準:①1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態。②嚴重胃腸疾病，腎功能異常。③肝炎標志物陽性。④谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶高于200 U/L。

1.2 治療方法 117例患者均服用雙環醇片(商品名:百賽諾，北京協和藥廠)，每次2片50 mg，每天2次，2月后減至25 mg，每日2次，維持劑量。療程為6個月。聯合使用二甲雙胍片(商品名:格華止，北京諾華)，每次0.5 g口服，每天3次;格列美脲片(商品名:亞莫利，北京安萬特制藥有限公司)1－4 mg每天一次，血糖控制在空腹4.5－6.5 mmol/L，餐后6－8 mmol/L左右。并給予低脂飲食，控制碳水化合物的攝入，忌酒，適當運動。

1.3 觀察指標 117例患者均于治療前、后進行體重、身高的測量，并算出體重指數(BMI)=體重/身高2(kg/m2)。并在治療前后禁食8 h以上，測量肝腎功能、血脂、血糖、BMI。同時行肝臟B超檢查，檢查者為同一醫生。比較治療前后相關指標，觀察治療前后脂肪肝好轉情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS17.0統計軟件進行統計學分析，計量資料以±s表示，采用自身配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后各指標比較 治療6月后肝臟B超、肝功能、血脂、血糖、BMI均較治療前明顯改善。肝臟B超、肝功能、血脂、血糖、BMI在治療前后有統計學差異(P＜0.05，見表1)。

2.2 不良反應 23例(19.66%)患者服用二甲雙胍后有惡心、食欲差等消化道反應，4例因服用二甲雙胍后出現腹痛、腹瀉退出該研究，113例完成研究。

2.3 B超檢查結果比較 B超檢查示:本組患者治療前重度脂肪肝14例，中度脂肪肝36例，輕度脂肪肝63例;治療后重度脂肪肝2例，中度脂肪肝16例，輕度脂肪肝45例;治療后重度脂肪肝12例轉為中度，中度脂肪肝者中32例轉為輕度，輕度脂肪肝者中50例轉為正常，總計逆轉病例94例，逆轉百分比83.2%，見表 2。

表1 治療前后指標比較 (n=113)

表2 治療前后脂肪肝情況 例(%)

3 討論

糖尿病合并NAFLD患者日益增多，但目前尚無明確而有效的治療方法，亦無大規模針對2型糖尿病合并NAFLD進行治療的臨床研究。本研究我們聯合應用雙環醇、二甲雙胍和格列美脲治療2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝，療效顯著，易于被患者接受。

研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)是脂質尤其是TG在肝細胞內蓄積過多的一種臨床病理狀態，常與肥胖、高血糖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥等代謝綜合征及收縮期高血壓密切相關［6］。NAFLD是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝臟損傷［5］。胰島素抵抗(IR)是NAFLD發生、發展過程中的啟動因素和中心環節［7］。目前脂肪肝尚無特效藥物，主要是改善IR，維持機體脂質代謝、能量代謝和抗氧化的平衡。由于IR是NAFL的主要發病因素，改善IR即可改善NAFLD。

在動物實驗中，雙環醇對刀豆蛋白A(Con A)引起的小鼠肝細胞核DNA損傷有保護作用［8］，對四氯化碳、D－氨基半乳糖胺、對乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝損傷的轉氨酶升高、小鼠免疫性肝炎的轉氨酶升高均有降低作用，肝臟組織病理形態學損害有不同程度的減輕作用［9，10］。提示雙環醇的降酶作用。而且，雙環醇可通過提高肝線粒體脂肪酸β2氧化速率，促進脂質的氧化代謝;雙環醇可通過提高VLDL(TG)自肝臟的分泌速率以減輕肝中TG堆積;雙環醇可明顯改善繼發脂肪變出現的氧化應激，具有肝細胞損傷保護作用，從而發揮降脂保護肝細胞的綜合療效［11］。

二甲雙胍為雙胍類降糖藥，能增強外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖原異生，增強機體對胰島素的敏感性，減輕肝臟TNF-α、FFA水平及肝細胞脂變，改善胰島素抵抗［12］。現已有多項臨床及動物實驗證實二雙甲胍可以改善IR、減輕肝臟脂肪沉積，使轉氨酶恢復正常、血脂下降，治療脂肪肝［13，14］。另外，國內陳世清等的研究表明，二甲雙胍可以明顯降低腹部內臟脂肪和肝臟的TG、FFA、TNF-α 等［15］。

格列美脲可改善胰島素敏感性［16］，可降低腫瘤壞死因子α的水平，升高脂聯素的水平，同時脂聯素升高反過來也可增加胰島素敏感性［17］。由于IR是NAFLD的主要發病因素，改善 IR可改善NAFLD。故考慮格列美脲能改善胰島素敏感性，有一定的改善NAFLD的作用。但目前尚無相關研究對格列美脲治療脂肪肝進一步證實。因此尚需要有相關實驗進一步驗證。

本組資料顯示，對治療前后肝功能、血糖、血脂、BMI的復常情況、B超情況變化比較，臨床療效顯著。提示對于2型糖尿病伴脂肪肝患者，雙環醇聯合二甲雙胍和格列美脲能明顯地改善NAFLD的肝臟損害，促進NAFLD的恢復，可顯著改善肝功能，糾正血脂異常，并能明顯減輕脂肪肝程度，同時可增強患者胰島素敏感性，良好地控制血糖，應用前景廣泛。但因本研究病例數較少，觀察時間較短，其遠期效果及安全性有待于進一步觀察。

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