替米沙坦片的質量和穩定性研究

李曉紅 (山西省太原晉陽制藥廠，太原 030031)

高血壓是一種嚴重影響人民健康和生活質量的常見病、多發病，又是引起冠心病、腦卒中、腎功能衰竭的最危險因素。替米沙坦(telmisartan)，其商品名為美卡素(Micardis?)，是一種非肽結構型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在臨床上主要用于其他降壓藥不能治療的各型高血壓。替米沙坦片由德國勃林格殷格翰公司研制開發，規格為40 mg/片和80 mg/片，于1999年首次在美國上市，2000－02在英國上市，2002年在我國進口上市。替米沙坦半衰期為18－24 h，藥效作用時間可達35 h，可有效控制24 h血壓，符合1天1次的用藥標準［1－4］。目前，替米沙坦生產企業較多，大部分為普通素片和膠囊，研究過程中發現，素片易吸潮，上市產品大多采用雙鋁密封包裝克服此缺陷，進行薄膜包衣，不僅色澤均一美觀，且防潮，可更好地保證產品質量。本文對替米沙坦薄膜衣片進行質量和穩定性研究［5－10］。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 UV/VIS 7501紫外分光光度計(上海天美科學儀器有限公司);Agilent HPLC儀，Agilent 1100.G1310A 型泵、Agilent 1100.G1314A 型紫外檢測器;ZRS-8溶出儀(天津大學無線電廠)。

1.2 試藥 替米沙坦原料藥(常州制藥廠有限公司);替米沙坦片(自制，40 mg/片);葡甲胺(西安力邦制藥有限公司);交聯聚維酮(上海德祥醫藥技術有限公司)。羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂(湖州展望藥業有限公司);甘露醇:(廣西南寧化學制藥有限責任公司);歐巴代(上海卡樂康包衣技術有限公司);替米沙坦對照品(中國藥品生物制品檢定所提供，批號:100629－200401)。

2 方法與結果

2.1 色譜條件與系統適用性試驗 色譜柱Diamonsil鉆石 C18(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流動相:乙腈∶0.02 mol/L 磷酸 =35∶65;流速:1 ml/min;檢測波長:294 nm;進樣量:20 μl。柱溫:室溫。在此條件下，理論塔板數按替米沙坦峰計算為3 860，分離度為 4.25。

2.2 最佳檢測波長的選擇 以乙腈∶0.02 mol/L磷酸=35∶65為流動相，流速1.0 ml/min，并以此流動相配制濃度為16 μg/ml供試品液，經紫外掃描可知，替米沙坦的最佳檢測波長為294 nm。

2.3 對照品溶液的制備 精密稱取經150℃干燥至恒重的替米沙坦對照品適量，加流動相并定容制成16.0 μg/ml的溶液，即得為對照品溶液。

2.4 供試品溶液的制備 取替米沙坦片10片，研成細粉，精密稱取細粉適量(約相當于替米沙坦16 mg)，置100 ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(0.45 μm)，取續濾液作為供試品溶液。

2.5 含量測定方法 精密量取替米沙坦片三批，每批10片，分別研成細粉，精密稱取細粉適量(約相當于替米沙坦16 mg)，置100 ml量瓶中，加流動相超聲溶解并稀釋至刻度，精密量取1 ml，加流動相稀釋至10 ml，作為供試液;另精密稱取105℃干燥至恒重的替米沙坦對照品適量，據2.3項下所示方法制成16.0 μg/ml溶液，作為對照液。取供試液和對照液各20 μl分別注入液相色譜儀，依法操作，分別記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算含量即得。方法學實驗得出，方法回收率的平均回收率在99.85%，系統精密度RSD為0.43%，溶液穩定性得出該溶液在實驗8 h內穩定。

2.6 線性關系考察 精密稱取替米沙坦對照品20 mg，加流動相溶解并稀釋至250 ml，精密吸取此液1.00，1.50，2.00，2.50，3.00 ml，稀釋至 10 ml，分別制成濃度約為 8，12，16，20，24 μg/ml五梯度溶液，依法操作進行含量測定，記錄色譜圖。結果表明，替米沙坦濃度8－24 μg/ml范圍內呈良好的線性相關性(r=0.999 8)。

2.7 樣品含量測定 按含量測定項下的方法對三批樣品(自制，批號:20050601，20050602，20050603)進行含量測定，檢驗結果分別為100.3%，100.4%，99.89%，均符合標準規定。

2.8 溶出度檢查

2.8.1 檢測波長的選擇 根據替米沙坦具有共軛雙鍵，有紫外吸收特征，最大吸收波長為294 nm(且輔料無干擾)，確定溶出度測定的檢測波長為294 nm。

2.8.2 測定方法 取本品6片，按照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄Ⅹ C第二法)，以水900 ml為溶劑，轉速為100 r/min，依法操作，經45 min時，取溶液5 ml，濾過，取續濾液 2 ml，置10 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，按照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄Ⅳ A)，在294 nm的波長處測定吸收度。另取替米沙坦對照品20 mg，精密稱定，置25 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 ml，置100 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，同法測定，計算出每片的溶出量，限度為標示量的80%，應符合規定。

2.8.3 溶出度的測定 依據上述測定方法，測定樣品的溶出度，結果有較好的溶出效果，符合規定。

同時，考察同一批次內藥物(批號:20050601)溶出的均一性以及批次間的溶出均一性。取同一批次內的6個樣品進行溶出度測定，結果見表1，表明所制備替米沙坦片批內均一性良好。另外取3個批次的樣品進行溶出試驗，45 min時溶出度數據見表2，各批溶出良好。結果表明本品批內和批間均有良好的均一性。

表1 替米沙坦片溶出均一性試驗(批號:20050601)Tab 1 The reproducibility test of drug dissolution(No.20050601)

表2 替米沙坦片溶出度測定結果Tab 2 Dissolution determination results of telmisartan tablets

2.9 穩定性研究 將各批次樣品進行強光照射(4 500 lx)、高濕(RH92.5%)、高溫的影響因素試驗，于第5，10天取樣考察本品的穩定性。試驗結果表明，本品在高溫、強光照條件下10 d均未見明顯質量改變，在高濕條件下放置10 d，外觀在高濕下易吸潮，吸濕增重大于5%，說明本品應采用防潮包裝，需在室溫下密封保存。加速穩定性試驗則將本品模擬上市包裝三批樣品，留樣6個月(40℃、RH75%)，并于0，1，2，3，6 個月取樣檢測，與 0 d 數據比較，結果見表3。室溫留樣實驗表明，在為期6個月的觀察內，樣品均無明顯質量變化。

表3 加速穩定性試驗Tab 3 The results of accelerated stability testing

3 討論

通過替米沙坦影響因素試驗可知其在高濕條件下有一定吸濕性，必須密封保存。采用歐巴代進行薄膜包衣，使每批產品色澤一致，不褪色，且防潮，保證了產品質量和穩定性良好;采用薄膜包衣的藥品崩解時限、溶出度、片增重等各項指標均符合中國藥典及內控規定，證明薄膜包衣并未影響替米沙坦片的質量，可保證替米沙坦片在人體內如常崩解、釋放、吸收，從而達到治療效果。

替米沙坦是此類藥物中真正的“1日1次”降壓藥。以自制的替米沙坦片與進口美卡素進行外觀、崩解時限、片重差異、溶出度等指標的對比，表明自制片質量完全達到進口產品的水平。因此國產替米沙坦片不僅可更好地滿足臨床需求，降低我國高血壓用藥費用，給患者提供更合理的選擇，同時由于成本較低，企業具有相對的利潤空間，可增加國產品牌的競爭力。

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