老年慢性阻塞性肺病穩定期血漿ET-1、NO水平與肺動脈高壓的相關性

章 琳，楊渭臨，鄭華東，李秀麗 (西安交通大學醫學院第二附屬醫院老年病科，西安 710004)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作為一組具有不可逆氣流受限為特征的疾病統稱，由于其患病率和死亡率逐年升高，目前已成為全球范圍內重要的公共衛生問題。隨著COPD病程的進展，一部分患者會表現出肺動脈高壓。有研究表明低氧性肺血管收縮和肺血管重構在肺動脈高壓的發病機制中起到重要的作用。本文通過對參與肺血管重構的活性因子ET-1及NO在老年COPD穩定期患者血漿中的表達情況的研究，探討ET-1及NO與COPD患者肺動脈收縮壓的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008－01～2010－01在我院老年呼吸內科門診及住院確診的老年穩定期COPD患者65例，診斷依據2007年中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］，其中男性42例，女性23例，年齡65－82歲，平均年齡(73.2±8.7)歲。患者均處于 COPD穩定期，穩定期標準是:評估前6周沒有急性加重，沒有可逆性氣流阻塞，沒有特異性，吸入沙丁胺醇400 μg后FEV1變化小于12%或絕對值低于200 ml的患者被認為是不可逆性氣流阻塞。同時選30例正常老年人群為對照組，其中男性19例，女性11例，年齡65－79歲，平均年齡(72.7±5.1)歲，無長期吸煙及被動吸煙史，近2月無呼吸系統疾病史，經病史詢問、體格檢查、胸部X線攝片、肺通氣功能測定(包括乙酰甲膽堿激發試驗)均未發現肺部異常。兩組在年齡、性別方面無明顯差異。所有研究對象均排除以下疾病或情況:①左心疾病，②門靜脈高壓，③HIV感染，④使用食欲抑制藥物，⑤睡眠呼吸紊亂，⑥結締組織病，⑦肺部腫瘤。

1.2 方法 正常對照組于體檢當天，COPD組于入院或門診就診第2天空腹靜息狀態下抽取肘靜脈血5 ml，采用放射免疫分析法測定血漿ET-1水平，采用比色法測定血漿NO水平，測定試劑盒由武漢博士德生物技術工程公司提供。留取靜脈血當天由同一名B超醫師使用同一臺彩色多普勒超聲儀測定研究對象三尖瓣返流速度，按伯努利公式計算肺動脈收縮壓=4V2。根據2003年WHO定義肺動脈高壓的標準［2］，安靜息狀態下多普勒超聲檢查提示肺動脈收縮壓≥40 mmHg可診斷肺動脈高壓。根據患者是否存在肺動脈高壓，將COPD組再分為肺動脈高壓組和無肺動脈高壓組。比較三組研究對象的血漿ET-1、NO水平，并將血漿ET-1、NO水平與肺動脈收縮壓進行相關分析。

1.3 統計學分析 采用SPSS13.0統計軟件包，數據以±s表示，進行方差齊性檢驗，組間比較采用方差分析。血漿ET-1、NO水平與肺動脈收縮壓關系采用直線相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 6 5例老年COPD穩定期患者中有20例檢測出肺動脈高壓。肺動脈高壓組肺動脈收縮壓為41－62 mmHg，平均(47.5 ±7.2)mmHg。

2.2 三組血漿ET-1、NO水平比較 肺動脈高壓組和無肺動脈高壓組血漿ET-1水平明顯高于正常對照組(P＜0.05);肺動脈高壓組血漿ET-1水平明顯高于無肺動脈高壓組(P＜0.05);肺動脈高壓組和無肺動脈高壓組血漿NO水平明顯低于正常對照組(P＜0.05);肺動脈高壓組血漿NO水平明顯低于無肺動脈高壓組(P＜0.05)，見表1。

表1三組血漿ET-1、NO水平比較(±s)Tab 1 Levels of plasma ET-1 and NO in three groups(±s)

表1三組血漿ET-1、NO水平比較(±s)Tab 1 Levels of plasma ET-1 and NO in three groups(±s)

與正常對照組比較，*P＜0.05;與無肺動脈高壓組比較，△P ＜0.05

組別 ET-1/(pg/ml) NO/(μmol/L)正常對照組54.6 ±3.9 61.7 ±5.3肺動脈高壓組 66.3±4.3＊△ 51.9±4.0＊△無肺動脈高壓組 62.1 ±5.7* 57.2 ±4.6*

2.3 相關性分析 肺動脈高壓組肺動脈收縮壓與血清 ET-1水平呈顯著正相關(r=0.379，P＜0.05)。肺動脈高壓組肺動脈收縮壓與血漿NO水平無顯著相關性(r=0.104，P＞0.05)。

3 討論

COPD是一種以慢性氣流受限為特征的疾病，也是臨床老年性疾病中的常見病和多發病，嚴重影響患者健康及生活質量，長期發展可導致肺心病的發生。有資料表明85%左右的肺心病是COPD所引起，而肺動脈高壓是促使COPD發展成為肺心病的重要因素［3］。缺氧導致的肺血管收縮和肺血管重構是引起COPD并發肺動脈高壓的重要因素之一。

本研究中患者均處于病情穩定期，靜息狀態下肺動脈收縮壓為 41－62 mmHg，平均(47.5±7.2)mmHg，其中只有 3例患者肺動脈收縮壓 ＞55 mmHg。我們的研究結果與文獻報道基本一致［4］，同時也說明穩定期COPD合并重度肺動脈高壓并不多見。

ET-1是一種內源性長效血管收縮調節因子，是迄今為止發現的作用最強的收縮血管的活性物質。與ET-1作用相反，NO為一種內皮依賴性舒張因子，在生理條件下，它有維持氣道內環境的穩定、保護氣道、舒張肺動脈和抑制平滑肌細胞增生的作用。以上兩種生物活性物質在呼吸系統的生理和病理過程中發揮著重要的作用［5］。本研究中肺動脈高壓組、無肺動脈高壓組及正常對照組三者之間的血漿ET-1水平、NO水平均有顯著差異，且肺動脈收縮壓與血漿ET-1水平呈正相關關系。COPD發病過程中肺血管內皮細胞受損后，微血管內皮細胞切變應力改變和毛細血管內高壓可刺激前內皮素原基因表達，合成和釋放成熟的ET-1增加。另一方面長期低氧導致血管活性物質如轉化生長因子β、血管緊張素Ⅱ及血栓素A2等增加刺激ET-1生物合成。ET-1通過內分泌和旁分泌途徑在肺局部發揮作用，使得肺血管收縮，促進細胞生長、增殖和細胞外基質合成，加速肺血管重構。我們的研究結果提示ET-1參與了COPD患者肺動脈高壓的發生、發展。有研究表明NO在肺動脈及肺細小動脈的內皮細胞和血管平滑肌細胞中均有分布，慢性缺氧可致NO產生減少［6］。因NO可以選擇性地作用于肺內阻力性小血管，使血管平滑肌松弛，擴張肺動脈，降低肺血管阻力和肺動脈壓力，所以當其產生量明顯減少時，對于肺動脈高壓的形成將產生一定的作用。

ET-1與NO的復雜關系尚不十分清楚，多數學者認為，ET-1與NO是兩種作用相反的的血管活性物質，影響肺血管內皮功能改變，尤其是參與早期肺血管重塑進程［7］。同時NO與ET-1又是一對相互關聯相互制約的因子，抑制NO合成可強化ET-1的作用，ET-1引起的劑量依賴性血管收縮，可因NO合成抑制而強化，或通過刺激NO合成而減弱。本研究中COPD患者均存在ET-1、NO的變化，且合并肺動脈高壓者的變化更為明顯，說明存在ET-1與NO的失衡，提示這種失衡引起的血流動力學及病理結構的變化，可能是COPD形成肺動脈高壓的機制之一。

綜上，本研究對老年COPD穩定期患者的肺動脈壓力情況做了初步評估，發現穩定期COPD肺動脈高壓多為輕度。對老年COPD合并肺動脈高壓的發病機制進行積極探索，認為血漿ET-1水平可在一定程度上反映肺動脈收縮壓水平。本研究不足之處在于未留取正常對照組肺動脈收縮壓的具體數據，此外對于ET-1作用的分子機制我們將在今后做進一步研究。

［1］ 中華醫學會呼吸病學分會.慢性阻塞性肺疾病診治指南［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30(1):8－17.

［2］ Simonneau G，Galie N，Rubin LJ，et al.Clinical classification of pulmonary hypertension［J］.Am Coll Cardiol，2004，43(12 Suppl S):5S－12S.

［3］ 錢桂生，吳國明.肺心病的診斷與治療［M］.北京:人民軍醫出版社，1999:1－15.

［4］ Gou C，Ding J，Yao L，et al.Tumor suppressor gene Runx3 sensitizes gastric cancer cells to chemotherapeutic drugs by downregulating Bcl-2，MDR-1 and MRP-1［J］.Int J Cancer，2005，116(1):155－160.

［5］ Nikolaou E，Trakada G，Prodromakis E，et al.Evaluation of arterial endothelin-1 levels，before and during a sleep study，in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease［J］.Respiration，2009，70(6):606－610.

［6］ Scharf SM，Iqbal M，IKeller C，et al.Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema［J］.Am J Res，2002，166(3):314－322.

［7］ Arif E，Ahsan A，Vibhuti A，et al.Endothelial nitric oxide synthase gene variants contribute to oxidative stress in COPD［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，36(1):182－188.