普羅布考聯(lián)合辛伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響

李永輝，張 寰，何 峰，李煥明 (天津市第四中心醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300140)

氧化應(yīng)激可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用［1］，以普羅布考為代表的合成抗氧化劑具有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但其對(duì)患者氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響尚少有報(bào)道。本研究通過對(duì)ACS患者早期聯(lián)合應(yīng)用普羅布考和辛伐他汀，研究其對(duì)氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能的影響，為ACS發(fā)病機(jī)制研究以及治療策略制定提供新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009－08～2010－08我院收治的ACS患者60例，將研究對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字表分為兩組:辛伐他汀組(A組，30例)和辛伐他汀聯(lián)合普羅布考組(B組，30例)。A組中急性心肌梗死(AMI)16例，男10例，女6例，年齡47－79歲，平均(60.5±5.3)歲;不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)14 例，男10例，女4例，年齡 49－80歲，平均(62.7±4.9)歲。B組中急性心肌梗死(AMI)15例，男11例，女4例，年齡46－77 歲，平均(59.6 ±4.8)歲;不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)15例，男10例，女5例，年齡51－78 歲，平均(60.2 ±5.3)歲。

1.2 方法 在常規(guī)予以腸溶阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等治療基礎(chǔ)上，A組常規(guī)予以辛伐他汀40 mg，1次/晚，B組在和A組同樣治療的基礎(chǔ)上，加以普羅布考每次0.5 g，2次/d。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 用藥前及用藥后檢查以下指標(biāo):①應(yīng)用ELISA方法檢測(cè)ox-LDL，試劑盒購自美國ADL公司。②應(yīng)用硝酸還原酶法檢測(cè)NO，采用分光比色法測(cè)定血清抗超氧陰離子自由基活力、脂質(zhì)過氧化物(MDA)、一氧化氮合酶總活力(tNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。③按照Celemajer等［2］的方法行超聲檢查，測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能，此前需停用血管活性藥物12 h。測(cè)定由固定專人操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s表示，用藥前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間患者基本臨床資料比較 2組患者在年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及高血壓、糖尿病、高脂血癥發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2組患者臨床資料比較Tab 1 Clinical data of patients in 2 groups

2.2 外周血脂質(zhì)過氧化物(MDA)、一氧化氮合酶總活力(tNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力、NO變化 A組和 B組 MDA、tNOS、iNOS活力、NO水平治療前、后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，而治療后兩組間脂質(zhì)過氧化物(MDA)、一氧化氮合酶總活力(tNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力、NO變化也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，見表2。

表22組治療前后外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較(n=30，±s)Tab 2Changes of MDA，NO，tNOS，iNOS in 2 groups before and after treatment(n=30，±s)

表22組治療前后外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較(n=30，±s)Tab 2Changes of MDA，NO，tNOS，iNOS in 2 groups before and after treatment(n=30，±s)

與治療前比較，*P ＜0.01;與 A 組比較，#P ＜0.05

組別MDA/(mmol/L)治療前 治療后NO/(μmol/L)治療前 治療后tNOS(U/ml)治療前 治療后iNOS(U/ml)治療前 治療后A 組 0.89 ±0.27 0.54 ±0.22* 48.41 ±15.2 64.69 ±14.9* 23.4 ±4.56 25.7 ±5.27* 49.40 ±12.3 65.47 ±24.5*B 組 0.91 ±0.21 0.46 ±0.20*# 49.24 ±11.5 79.36 ±15.4*# 23.9 ±5.63 27.8 ±5.39*# 49.18 ±11.9 78.39 ±29.4*#

2.3 治療前后肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能指標(biāo)變化比較 A組和B組反應(yīng)性充血內(nèi)徑變化率治療前、后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后A組與B組間反應(yīng)性充血內(nèi)徑變化率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組組間及治療前、后肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、反應(yīng)性充血時(shí)內(nèi)徑、含硝甘后內(nèi)徑、含硝甘后內(nèi)徑變化率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 3。

表32組治療前后內(nèi)皮依賴血管舒張功能指標(biāo)變化(n=30，±s)Teb 3Changes of endothelial function before and after treatment in two groups(n=30，±s)

表32組治療前后內(nèi)皮依賴血管舒張功能指標(biāo)變化(n=30，±s)Teb 3Changes of endothelial function before and after treatment in two groups(n=30，±s)

與治療前比較，*P ＜0.01;與 A 組比較，#P ＜0.05

組別 肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑/mm治療前 治療后反應(yīng)性充血時(shí)內(nèi)徑/mm治療前 治療后反應(yīng)性充血內(nèi)徑變化率/%治療前 治療后含硝甘后肱動(dòng)脈內(nèi)徑/mm治療前 治療后含硝甘后內(nèi)徑變化率/%治療前 治療后A 組 4.02 ±0.53 4.02 ±0.60 4.12 ±0.46 4.25 ±0.58 7.15 ±1.33 9.46 ±1.28*4.39 ±0.49 4.57 ±0.51 10.96 ±4.50 11.25 ±3.58 B 組 3.99 ±0.46 4.10 ±0.58 4.17 ±0.48 4.33 ±0.59 7.20 ±1.27 12.90 ±1.26*#4.48 ±0.52 4.53 ±0.55 11.49 ±5.03 11.20 ±4.20

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療3月后復(fù)查血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、肌酸激酶，與治療前相比，未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，復(fù)查心電圖，未發(fā)現(xiàn)QT間期延長等不良反應(yīng)。

3 討論

本研究通過測(cè)定外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)，以及肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴舒張功能，并觀察患者服用普羅布考3個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)的改變，探討抗氧化藥物普羅布考干預(yù)對(duì)ACS患者氧化應(yīng)激的作用及臨床治療意義。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除失衡，導(dǎo)致活性氧(ROS)在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷過程。其主要通過氧化作用，誘導(dǎo)血管基因表達(dá)，促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖，多方面參與AS的發(fā)生和發(fā)展。大量研究揭示，血管壁內(nèi)可產(chǎn)生多種ROS，它們獨(dú)自或聯(lián)合參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過程。氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)普羅布考在體內(nèi)外可抑制由Gu2+誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)氧化，抑制丙二醛的生成，還通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶的活性、清除自由基達(dá)到抗氧化作用［3］。

本研究結(jié)果顯示，ACS患者經(jīng)過辛伐他汀治療后，脂質(zhì)過氧化物(MDA)、一氧化氮合酶總活力(tNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力、NO水平變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，而普羅布考聯(lián)合辛伐他汀與單用辛伐他汀治療使tNOS、iNOS活力、NO均有明顯的升高(P＜0.05)，脂質(zhì)過氧化物(MDA)有明顯的降低(P＜0.05)，且超聲提示反應(yīng)性充血內(nèi)徑變化率明顯改善，提示普羅布考可能通過抑制ACS患者氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮改善內(nèi)皮功能的作用，且未增加不良反應(yīng)。

以普羅布考為代表的合成抗氧化劑無論是動(dòng)物研究還是臨床研究，均能證明其具有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［4，5］。普羅布考分子內(nèi)所含的酚羥基很容易被氧化而發(fā)生斷鏈，捕捉氧離子并與之結(jié)合后形成穩(wěn)定的酚氧基，從而有效地降低血漿氧自由基濃度［6］。總之，普羅布考可能通過抑制ACS患者的氧化應(yīng)激從而改善血管內(nèi)皮功能的作用。

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