環孢素A聯合治療重型再生障礙性貧血的臨床研究

作者單位：529200 廣東省臺山市人民醫院

通訊作者：伍艷萍

【摘要】 目的 探討環孢素A（ CsA ）聯合大劑量免疫球蛋白和雄激素治療重型再生障礙性貧血（SAA）的臨床療效和不良反應。方法 28例重型再生障礙性貧血患者隨機分為觀察組和對照組, 對照組用大劑量免疫球蛋白（HD-IVIG）和雄激素治療,觀察組在對照組治療的基礎上加用 CsA 3～5 mg/（kg·d）,分兩次口服,療程不少于6～12個月。結果 兩組患者經治療后觀察組總有效率為75%, 對照組總有效率為50%, 兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 CsA聯合HD-IVIG和雄激素治療重型再生障礙性貧血是有效的治療方案，其不但安全可靠,且不良反應少,值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 環孢素A； 免疫球蛋白； 雄激素； 重型再生障礙性貧血

Clinical study of the combination of cyclosporine A with high-dose immunoglobulin and Androgen for severe aplastic anemia WU Yan-ping.Taishan People's Hospital in Guangdong Province,Taishan 529200,China

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and side effects of cyclosporine A（CsA） companied with high-dose immunoglobulin （HD-IVIG） and Androgen for severe aplastic anemia（SAA）.Methods Twenty-eight cases with SAA were randomly divided into two groups.The control group were 12 patients,treated with HD-IVIG and Androgens.Based on control group,the observation group（16 patients） treated with CsA, 3～5 mg/kg·d,the treatment lasted for at least 6-12 months.Results The total effective rate of observation group was 75%,better than the control group（50%）, there was a significant difference（P<0.05）.Conclusion The effect of cyclosporine A combined with high-dose immunoglobulin and Androgen in the treatment of SAA was significant,worthy of clinical promotion.

【Key words】 Cyclosporin A； Immunoglobulin； Androgens； Severe aplastic anemia

上世紀80年代以前再生障礙性貧血（AA）一直被認為是由多種病因、多種發病機制引起的骨髓造血功能衰竭綜合征。近年來，大量的實驗室及臨床研究結果表明免疫介導的造血抑制是AA最常見的病理機制，甚至認為原發性AA是一種活化T細胞介導的以骨髓為特異靶組織的自身免疫性疾病。抗淋巴細胞/胸腺細胞球蛋白（ALG /ATG）以及環孢素A（CsA）的聯合免疫抑制治療（IST）重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia,SAA）取得50%～70%的有效率。筆者所在醫院于2002年2月～2010年6月應用環孢素聯合免疫球蛋白和雄激素治療重型再生障礙性貧血取得很好的療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2002年2月～2010年6月筆者所在醫院共收治重型再生障礙性貧血患者28例，表現為嚴重貧血、出血以及不同程度的感染。病例中男15例，女13例，年齡15～72歲，平均35歲，其中從事玻璃、制鞋、木廠以及裝修工人10人，農民5人，合并EB病毒感染2人，合并乙肝2人，丙肝1人。隨機分為觀察組16例，對照組12例。全部病例均經血液檢查、骨髓檢查等明確診斷，并符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》中再生障礙性貧血的診斷標準，且排除陣發性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、脾功能亢進等疾病^［1］。所有患者治療前的肝、腎功能均正常。

1.2 方法 將患者隨機分為觀察組16例，對照組12例，兩組患者均給予對癥處理：對嚴重貧血（Hb<60 g/L）、嚴重出血（PLT<10×10⁹/L）的患者酌情輸注濃縮紅細胞和血小板懸液，對合并感染患者，在行細菌、真菌檢查后給予廣譜抗生素治療。同時酌情應用促紅細胞生成素、重組人粒細胞生成素。觀察組給予環孢素A 3～5 mg/（kg·d），分兩次口服，明顯起效后緩慢減為小劑量每日0.5～2 mg/kg維持，療程不少于6個月～1年，大劑量免疫球蛋白首次0.4/kg·d,連用3～5天,此后每次用一天,每28日1次,共6～8次，雄激素（安特爾）40 mg bid，所有患者均在感染控制后應用環孢素A。對照組只給予大劑量免疫球蛋白和雄激素治療。用藥第1周起每周做環孢素A 血藥濃度測定，將環孢素A 血藥濃度控制在200～400 ng/ml。第3、6、9、12、18、24 個月進行復查, 24個月后每年分別再進行復查,每次隨訪復查時記錄紅細胞、血小板輸注需要狀況, 檢測血常規、外周血網織紅細胞、骨髓形態學、骨髓活檢、肝腎功能。

1.3 療效評價 基本治愈定義為脫離輸血后, 血紅蛋白>120 g/L（男）或110 g/L（女）, 中性粒細胞>1.5×10⁹/L, 血小板計數>100×10⁹/L。部分緩解定義為脫離輸血后血紅蛋白>80 g/L, 血小板計數>30×10⁹/L。明顯進步定義為各項指標不再符合SAA標準或脫離紅細胞及血小板輸注。無反應定義為不符合上述標準^［1］。基本治愈、部分緩解和明顯進步例數之和為總有效例數。

1.4 統計學處理 組間率的比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 起效時間 患者自開始治療至外周血網織紅細胞>1%以上時間段為起效時間。觀察組起效時間為30～55 d,平均起效時間為42.5 d;對照組起效時間為53～95 d,平均為78.5 d。兩組平均起效時間差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 臨床療效 兩組療效差異有統計學意義（P<0.05）。隨訪2～5 年,死亡6例, 4例死于感染,2例死于顱內出血。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）

2.3 不良反應 觀察組發生牙齦增生8例，多毛癥8例，毛囊炎6例，帶狀皰疹4例，手顫4例，肝功能輕度損害2例，繼發性糖尿病2例，環孢素A停用或減量以及對癥處理后癥狀逐漸消退。對照組發生多毛癥6例，肝功能輕度至中度損害4例，給予雄激素減量和加強護肝后癥狀好轉，毛囊炎4例，腎功能改變1 例，表現為蛋白尿，雄激素減量后癥狀消失。兩組不良反應差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

AA是T淋巴細胞功能亢進、通過Ⅰ型淋巴因子和效應T細胞導致造血細胞過度凋亡而引起的自身免疫性骨髓衰竭^［2］：（1）T調控細胞相對不足（CD4 TGF-B細胞和CIM CD25 FOXP3 細胞均減少）、樹突細胞（DC）亞群失調（DC1：DC2比例增加，激活DC1：未激活DC1比例增加）和功能亢進（DC膜上共刺激分子CDS1、CDS6表達增加）導致Th1：Th2細胞比例失衡、Th1細胞功能亢進（CD4細胞比例增高，CD4 INF-γ細胞：CIM IL4細胞比例增高，CD4 IL-2細胞比例增高）；（2）Th1：Th2細胞比例失衡、Th1細胞功能亢進導致Ⅰ型淋巴因子（IL-2、INF-γ）水平增高；（3）Ⅰ型淋巴因子水平增高導致效應T細胞比例增加、功能亢進；（4）效應T細胞比例增加、功能亢進導致造血細胞過渡凋亡；（5）造血細胞過渡凋亡導致骨髓增生低下。2009年英國《再生障礙性貧血診療指南》指出對于重型再障年齡小于30歲、有HLA全相合同胞供者的重型AA患者首選異基因骨髓造血干細胞移植，年齡30～40歲者可選HLA全相合同胞供者骨髓移植或免疫抑制治療；其余重型AA患者則應首選免疫抑制治療（ATG＋CSA）。由于同胞供者的限制,我國絕大多數重型AA將不得不選用免疫抑制方案。而在基層醫院ATG治療開展也受限，所以抑制T淋巴細胞的治療也就只有環孢素A。環孢素A是一種強效免疫抑制劑，選擇性抑制T淋巴細胞增殖。具有較好的免疫抑制作用。其作用的機制^［3］為：（1）抑制T 細胞介導的自身免疫反應，調整CD4/CD8比例。（2）抑制白細胞介素2 等淋巴因子的產生。（3）抑制T細胞生成IFN2-γ及IFN2-γ對造血的負調節。（4）間接提高粒-巨噬細胞集落生長。大劑量靜脈免疫球蛋白有：（1）清除侵入骨髓干細胞及微環境中并造成干細胞生長抑制的有關病毒；（2）通過免疫介導機制殺傷某些抑制干細胞生長的淋巴細胞克隆；（3）與干擾素等一類淋巴因子結合,以去除其對干細胞的抑制作用。雄激素具有刺激腎臟產生EPO,使靜止期造血干細胞向對EPO有反應階段分化,并外源性補充EPO,增強造血細胞對EPO的反應性,促進骨髓造血作用^［4］。

本組研究采用環孢素A聯合大劑量靜脈免疫球蛋白和雄激素治療重癥再生障礙性貧血，觀察組的起效時間30～55 d,平均42.5 d，較對照組（起效時間53～95 d,平均起效時間78.5 d）提前，總有效率75%亦較對照組50%提高。環孢素A治療重型再生障礙性貧血的優越性，同時也從臨床治療的角度驗證了再生障礙性貧血的發病機制確實和激活的異常T淋巴細胞活性有關。從目前已有的研究結果來看^［5］，最具有應用潛能的反映T細胞活化功能的療效預測指標可能集中在T細胞亞群（包括CD4／CD8淋巴細胞亞群以及Thl／Th2細胞亞群）、細胞因子（特別是IFN-γ）的檢測上，但其確切意義尚有待探討。與對照組相比，觀察組在肝功能損害、繼發感染、糖尿病、胃腸道反應等不良反應方面與對照組無明顯差異。

綜上所述, 環孢素A 聯合大劑量靜脈免疫球蛋白和雄激素治療重癥再生障礙性貧血有效率較高,安全經濟,不良反應少，特別適合基層醫院，值得臨床推廣應用。

參考文獻

［1］ 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準.第2 版,北京:科學技術出版社,1998：33-36.

［2］ 邵宗鴻.再生障礙性貧血的研究.基礎醫學與臨床雜志，2007，27（3）：235.

［3］ 張乃紅，邵宗鴻.環孢素A治療再生障礙性貧血的療效和機制.中華血液學雜志，1998，19（4）：218.

［4］ 王雪梅, 韓梅, 肖中平, 等.環孢素與雄激素聯合治療再生障礙性貧血臨床觀察.中國誤診學雜志,2007,7（3）:453.

［5］ 陳昀，徐從高.再生障礙性貧血免疫抑制療法療效預測指標的評價.中華血液學雜志,2006,27（11）:783.

（收稿日期：2011-05-26）

（本文編輯：梅宏偉）