經皮冷消融治療局部進展性胰腺癌的可行性

牛立志 李海波 文衛鋒 胡勇 吳炳輝 梁冰 李蓉蓉 周亮 王靜 楊大明 徐克成

·論著·

經皮冷消融治療局部進展性胰腺癌的可行性

牛立志 李海波 文衛鋒 胡勇 吳炳輝 梁冰 李蓉蓉 周亮 王靜 楊大明 徐克成

目的前瞻性觀察經皮冷消融治療的不良反應、腫瘤變化及近期療效，探討該技術治療局部進展性胰腺癌的可行性。方法2008年9月至2009年9月共59例局部進展性胰腺癌患者采用氬/氦為基礎的冷凍系統，在超聲引導下行經皮冷消融治療。將冷凍探針插入胰腺腫塊的中心，做2次循環冷凍，每次冷凍5 min，溫度為-160℃，然后復溫，持續10 min。檢測治療前和治療后7 d的血清淀粉酶活性；冷消融后每4～6周行CT掃描評價腫瘤變化；應用Kaplan-Meier法計算生存率。結果59例患者共有76個活檢證實的腫瘤，位于胰頭部56個、胰體部7個、胰尾部13個。腫瘤中位大小4.5 cm，19例伴肝轉移。術后發生腹痛45例(76.3%)，發熱29例(49.2%)，血淀粉酶升高34例(57.6%)，嚴重并發癥(腹腔內出血、胰漏、腸梗阻和冷凍探針針道轉移)5例(8.5%)，無冷消融相關性死亡。中位住院時間21 d。2例(3.4%)獲得完全緩解，23例(39.0%)獲得部分緩解，30例(50.8%)疾病穩定， 4例(6.8%)疾病進展。中位存活期8.4個月；3、6、12個月存活率分別為89.7%、61.1%和34.5%。結論超聲引導下的經皮冷消融是一種安全可行的局部進展性胰腺癌微創治療技術。

胰腺腫瘤； 冷凍療法； 冷凍消融術； 超聲成像

冷凍治療尤其經皮冷消融，作為一項微創治療技術已愈來愈多地應用于肝、腎、前列腺、肺和乳腺等實質器官腫瘤的治療。用于胰腺癌治療的報告較少。Patiutko等[1]于1991年首次報道應用冷凍聯合放療治療胰腺癌，2002年Kovach等[2]報告了不能切除性胰腺癌的冷凍治療效果，認為冷凍可替代手術治療胰腺癌，但冷凍是在手術中進行的。2008年我們首次報告經皮冷消融治療局部進展性胰腺癌，療效滿意[3]。為了進一步確認經皮冷消融治療胰腺癌的可行性，從2008年9月起，我們前瞻性觀察了59例的治療效果，現報道如下。

資料與方法

一、病例選擇

2008年9月至2009年9月，我院收治73例活檢證實的胰腺癌患者，其中59例接受經皮冷消融治療。男性35例，女性24例，中位年齡57歲(38～85歲)，入院前均接受過以吉西他濱或5-FU為基礎的化療，但未獲得改善或短期改善后加劇。這些患者符合下列條件：(1)腫瘤較大，伴腸系膜上動脈和(或)腹腔干受累或后腹腔多個淋巴結腫大，無手術指征；(2)肝轉移結節數不超過3個，最大徑<5 cm；(3)全身狀態良好；(4)除肝外，無其他器官多發性轉移，無嚴重肝、腎功能不全，無凝血異常；(5)患者拒絕手術治療。治療者均獲患者書面同意，并經復大腫瘤醫院人權研究委員會批準。

二、冷消融治療方法

設備采用氬氦冷凍系統(Endocare Inc.,Irvine,CA,USA)。冷凍監測采用Aloka 5500超聲儀以及3.5MHz探頭(MP2477)和穿刺引導架(UST-9128)。根據腫瘤部位，患者取仰臥位或俯臥位。常規超聲檢查確定腫瘤部位，選擇探針進入點。應用的探針數取決于腫瘤大小，如腫瘤最大徑<3 cm，用1或2根；如>3 cm，常用3～4根。患者麻醉后，在實時超聲引導下將1根或多根1.7 mm口徑的冷凍探針經穿刺引導架插入胰腺腫塊的中心，并推進探針頂端達腫塊遠端內測緣。多根探針彼此相距1 cm(圖1)。做2次循環冷凍，每次冷凍5 min，使探針尖端溫度降到-160℃，然后主動復溫，持續10 min。冰球的形成采用超聲實時監測，冰球要覆蓋全部腫瘤和其周圍0.5 cm的正常組織。對于肝轉移灶，采用另外的冷凍探針作右季肋間或季肋下穿刺進行冷凍，但冷凍、復溫時間均為10 min。冷凍完成后，拔出探針，針孔填以浸有凝血素的明膠海綿以止血。術后2 h內常規接受靜脈注射奧曲肽0.1 mg，繼以25 μg/h維持靜脈輸注，連續3 d，有腹痛者延長至腹痛消失后12～24 h。冷消融治療后未接受放化療。

a：經皮插入2根冷凍探針；b：超聲圖顯示探針進入胰腺腫塊中心(低回聲區)，其頂端抵達腫塊遠端內側緣；c：冷凍8 min后整個腫塊被冰球覆蓋

圖1經皮經腹冷消融過程

三、療效評定

治療前和治療后每天檢測血清淀粉酶水平，連續2周，或到正常為止。每4～6周行一次CT或PET-CT檢查。按WHO腫瘤客觀反應評價標準[4]判斷療效。存活期按Kaplan-Meier法計算[5]，組間比較采用log-rank試驗，P<0.05有統計學差異。

結 果

一、治療效果及并發癥

59例患者共有76個活檢證實的腫瘤，位于胰頭部56個、胰體部7個、胰尾部13個。CT測定的腫瘤中位最大徑為4.5 cm(3～6 cm)。19例伴肝轉移。無冷消融相關性死亡。術后發生腹痛45例(76.3%)，其中持續1～3 d 33例(55.9%)、4～7 d 9例(16.1%)、8～11 d 3例(5.1%)；發熱29例(49.2%)，其中39℃以上6例(10.2%)，一般持續3～4 d， 7 d內均降至正常；血清淀粉酶升高34例(57.6%)，其中升高正常上限3倍以上者僅6例(10.2%)，22例(37.3%)在3 d以內降至正常，7 d時僅3例輕度升高；急性胰腺炎3例(5.1%)，均為輕型，均在7 d內康復。嚴重并發癥為術后24 h內發生腹腔出血2例(3.4%)，腹腔引流血性液體分別為600 ml和1100 ml，均在3 d內出血停止；術后14 h發生胰液外漏1例，給予非手術治療后痊愈；并發腸梗阻1例，給予胃液抽吸和禁食，48 h后梗阻消失，原因未明；治療后1個月出現上腹部穿刺點腹壁下腫塊1例，PET-CT顯示3 cm×2.5 cm腫塊，活檢證實為腺癌，考慮為冷消融針道轉移，給予局部冷消融治療，1個月后復查PET-CT，腫塊消失。

二、住院天數及存活率

患者住院中位天數為21 d(11～34 d)，出院后接受隨訪3～14個月，中位隨訪期7.5個月。腫瘤反應呈完全緩解(CR)者2例(3.4%)，部分緩解(PR)者23例(39.0%)，疾病穩定(SD)者30例(50.8%)，疾病進展(PD)者4例(6.8%)。中位存活期8.4個月，3、6、12個月存活率分別為89.7%、61.1%和34.5%。40例不伴肝轉移和19例伴有肝轉移者的3、6、12個月存活率分別為92.4%、 84.2%、 62.1%和59.3%、 43.2%、 13.7%，相差顯著(P<0.05) 。

討 論

應用冷消融技術局部選擇性破壞實質性腫瘤，尤其肝腫瘤，業已成為重要的治療手段[6]。但與肝腫瘤周圍常有大容量正常堅韌的肝實質性組織不同，胰腺體積小，質地脆嫩，冷凍胰腺有引起胰腺腺體破潰和傷及鄰近臟器的危險，這種顧慮導致迄今冷消融未能普遍應用于胰腺腫瘤的治療。

根據我們以往的治療經驗，在超聲或CT引導下冷凍一般不會傷及鄰近器官[7]。對于大血管，由于流動血流的溫熱作用，除非直接插入血管內，冷凍一般亦不會引起大出血[8]。近年來我們主要采用1.7 mm口徑的超細冷凍探針，即使穿過胃或腸管，也不會引起器官破裂。我們的實驗研究[9]同樣顯示，冷消融可引起界限清晰的靶點完全性壞死，未發生嚴重并發癥，且胰腺組織冷凍至-110℃或至-160℃，持續時間5 min或10 min，引起的組織破壞是相似的，故冷凍持續時間選擇5 min。此外，冷凍后腫瘤抗原釋放，可激發“冷免疫”(cryoimmunity)，控制或消除殘存腫瘤組織[10]。

對于不能切除的局部進展性胰腺癌，無論是5-FU抑或吉西他濱為基礎的化療，均不能延長患者存活期，中位存活期一般為8.3～10個月[11]。聯合化療亦未能延長患者存活期[12-14]。本組療效雖然相當于或略優于化療的效果，但本組91.5%的患者系對以5-FU或吉西他濱為基礎的化療無反應或失敗者，故我們的治療結果應該是令人鼓舞的。而且本組無治療相關性死亡，雖有5例出現嚴重不良反應，但均未造成嚴重后果。因此，經皮冷消融是一相對安全的微創技術。

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2010-03-01)

(本文編輯：呂芳萍)

Feasibilityandsafetyofpercutaneouscryoablationforlocallyadvancedpancreaticcancer

NIULi-zhi,LIHai-bo,WENWei-feng,HUYong,WUBing-hui,LIANGBing,LIRong-rong,ZHOULiang,WANGJing,YANGDa-ming,XUKe-cheng.

DepartmentofGastroenterology,FudaHospital，GuangzhouInstituteofBiomedicineandHealth,ChineseAcademyofSciences,Guangzhou510305,China

XUKe-cheng,Email:xukc@vip.163.com

ObjectiveTo observe the adverse reaction, tumor response and short term outcomes of percutaneous cryoablation for locally advanced pancreatic cancer, and investigate its feasibility.MethodsFifty-nine consecutive patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer underwent percutaneous cryoablation at our hospital from Sept. 2008 to Sept. 2009, were prospectively studied. Percutaneous cryoablation was performed with an argon/helium-based cryosurgical system under the guidance of ultrasound. Freezing probe was inserted into the center of pancreatic mass and two cycles of freezing were performed with each cycle for 5 min and temperature at -160℃, then the temperature was returned to normal for 10 min. Serum amylase was detected before operation and 1 to 7 days postoperatively. CT or PET-CT scanning was performed for evaluation of tumor response every 4 to 6 weeks after cryoablation. Survival was assessed by Kaplan-Meier method.Results59 patients had a total of 76 biopsy-proven tumors, which were located at the pancreas head (n=56), body (n=7), and tail (n=13). The median size of tumor was 4.5 cm (range 3～6 cm). Nineteen patients had liver metastases. Postoperative abdominal pain occurred in 45 cases (76.3%), fever occurred in 29 cases (49.2%) and elevation of serum amylase occurred in 34 cases (57.6%). Severe complications including intra-abdominal bleeding, pancreatic leaks, ileus, and metastasis by probe tract occurred in 5 cases (8.5%). There was no death associated with cryoablation. The median hospital stay was 21 days. 2 patients (3.4%) achieved complete response, 23 patients(39.0%) achieved partial response, 30patients (50.8%) had stable disease, 4 patients(6.8%) had progressive disease. The median survival was 8.4 months. The overall survival at 3, 6 and 12 months was 89.7%, 61.1% and 34.5%, respectively.ConclusionsUltrasound-guided percutaneous cryoablation appears to be a safe and feasible, minimally invasive technique for locally advanced pancreatic cancer.

Pancreatic neoplasms; Cryotherapy; Cryoablation; Ultrasonography imaging

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.001

510305 廣州，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院附屬復大醫院胃腸科(牛立志、李海波、文衛鋒、胡勇、吳炳輝、李蓉蓉、王靜、徐克成)；廣州復大腫瘤醫院冷凍治療中心(牛立志、梁冰、李蓉蓉、周亮、楊大明、徐克成)

徐克成，Email:xukc@vip.163.com