N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成

楊定勇 周順光 劉磊 郭佳 李榮東

N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成

楊定勇 周順光 劉磊 郭佳 李榮東

目的研究新的適合大工業生產的合成N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的方法。方法 以3，4-二氟硝基苯和嗎啉為原料，經取代，還原，取代三步得到N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺。結果 通過新的方法成功合成出了N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺，總收率達到73%，后處理方便。結論新方法是一種合成N-芐氧羰基-3-氟4-嗎啉基苯胺的好方法。

利奈唑胺;3，4-二氟硝基苯;嗎啉;取代;還原

2000年4月美國FDA批準了利奈唑胺(1inezolid)在美國上市，這是噁唑烷酮類藥物首次上市，也是35年來第一個上市的結構全新的抗菌藥［1］。其主要用于肺炎、皮膚和皮膚組織感染和耐萬古霉素糞腸球菌感染。由于該類藥物與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，因而備受關注［2］。N-芐氧羰-基-3-氟-4-嗎啉基苯胺是合成利奈唑胺的重要中間體。文獻［3］以3，4-二氟硝基苯和嗎啉為原料，先發生取代反應，再采用Pt/C催化還原，最后取代得目標產物。文獻［4］以3，4-二氟硝基苯和嗎啉為原料，先發生取代反應，再采用還原鐵粉還原，最后取代得目標產物。本論文以3，4-二氟硝基苯和嗎啉為原料，經取代后，采用六水合氯化鐵催化水合肼還原合成3-氟-4-嗎啉基苯胺，最后取代得目標產物。三種方法主要差別在于采用的還原方法不同。文獻［3］采用Pt/C催化還原，反應時間長且得到的產物少。文獻［4］采用還原鐵粉還原，雖轉化率高，但因為鐵粉不易過濾，所以后處理十分不便。新方法改用六水合氯化鐵催化水合肼還原，不但轉化率高，而且處理簡便，同時反應時間短，符合工業化大生產的要求。且尚未見專利文獻的報道。

1 儀器與試劑

YRT-3熔點儀(天津海益達科技有限公司)，AVANCE-500型核磁共振儀(德國BRUKER公司)。試劑均為分析純。

2 實驗方法

2.1 3-氟-4-嗎啉基硝基苯的合成 于三口瓶中加入嗎啉26.0 m l(297.2 mmol)、N，N-二異丙基乙胺 51.0 ml(293.0 mmol)、乙酸乙酯150 ml。滴加3，4-二氟硝基苯30 ml(271.0 mmol)，滴完后室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷100 ml、乙酸乙酯400 ml、水200 ml。分出有機相，干燥，蒸干得黃色固體57.5 g，收率 94%，mp 110℃ ～ 113℃。(文獻［3］收率 98%，mp 111℃ ～112℃)。1H-NMR(CDCl3，500MHZ)e：

7.935(dd，1H，Ar-H)，7.883(dd，1H，Ar-H)，6.889(t，1H，Ar-H)

3.997(t，4H， -CH2-O-CH2-)，3.112(t，4H，-CH2-N-CH2-)

圖1 利奈唑胺中間體的合成路線

2.2 利用六水合氯化鐵催化水合肼還原合成3-氟-4-嗎啉基苯胺 將3-氟-4-嗎啉基硝基苯45 g(183 mmol)溶于500 ml THF中并攪拌直至溶解，加活性炭5 g，加入六水合氯化鐵25 g(92 mmol)，再滴入80%水合肼58 ml，攪拌反應50 min，然后回流。4 h后，過濾，濃縮濾液，加水1000 ml，加鹽酸至pH=2。加入乙酸乙酯400 ml，分出水相，乙酸乙酯(200 ml×3)洗滌。加氫氧化鈉至pH=10析出固體，乙酸乙酯(300 ml×3)提取，干燥，蒸干得淺白色固體33.82 g，收率86.66%。1H-NHR(CDCl3，500MHZ)e：

2.3 N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成 向1000 m l的反應瓶中加入3-氟-4-嗎啉基苯胺33.9 g(0.173 mol)，丙酮566 ml，水282.5 m l。在低溫浴槽中降至0℃，加入碳酸氫鈉33.9 g(0.40 mol)。機械攪拌10 min，然后滴入氯甲酸芐酯34.9 ml(0.25 mol)。滴完后，反應2 h。將反應混合物倒入燒杯中，加水1000 ml。攪拌15 min后過濾，水洗，干燥得灰白色固體 51.7 g，收率 90.6%。(文獻［5］收率 93.2%，mp 122.4℃ ～123.5℃)

1H-NHR(CDCl3，500MHZ)e：

7.355(m，5H，Ar-H，)，6.998(dd，1H，Ar-H)，6.78(t，1H，Ar-H)，6.598(s，1H，Ar-H)，5.157(s，2H，-COOCH2-Ar)，3.799(t，4H，-CH2OCH2-)，3.04(m，4H，-CH2NCH2-)

［1］Meagher AK，Forrest A，Rayner CA，et al.Population pharmacokinetics of linezolid in patients treated in a compassionate-use program .Antimicrob Agents Chemother，2003，47(2)：548.

［2］肖永紅.Linezolid，第一個應用于臨床的噁唑烷酮類抗菌藥.國外醫藥抗生素分冊，2001，22(6)：279.

［3］Brickner SJ，Hutchinson DK，Barbachyn MR，et al.Synthesis and antibacterial aciticity of U-100592 and U-100766，two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatmentofmultidrug-resistant gram-positive bacterial infections.JMed Chem，1996，39(3)：677.

［4］孟慶國，金潔，劉浚.利奈唑酮的合成.中國新藥雜志，2002，11(5)：378-380.

［5］李云，黃長江，高慧，等.(R)-N-［［3-［3-氟-4-嗎啉基］苯基］2-氧代-5-噁唑烷酮基］甲醇的合成.天津師范大學學報(自然科學版)，2005，25(4)：13-15.

Synthesis of N-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline

YANG Ding-Yong，ZHOU Shun-guang，LIU Lei，et al.
College of pharmacy Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410208，China

ObjectiveTo develop new method to synthesize N-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline complyingwith the requirements of the industrializedmass production.MethodsN-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline was synthesized from 3，4-difluoro-nitrobenzene and morpholine via substitution，reduction，substitution.ResultsN-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline was synthesized successfully with total yield 73%and convenient disposition by the new method.ConclusionIt is a goodway to synthesize N-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline using the new method.

Linezolid;3，4-difluoronitrobenzene;Morpholine;Substitution;Reduction

2008年度湖南省大學生研究性學習與創新性實驗計劃項目(2008-)

410208 長沙，湖南中醫藥大學藥學院(楊定勇 周順光劉磊 郭佳);湖南中醫藥大學藥學基礎教學實驗中心(李榮東)

李榮東 E-mail：rongdongli@yahoo.com.cn