結直腸癌肝轉移的外科治療

沈陽市第四人民醫院外科(110036) 張 丹

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,在西方國家癌癥致死病因中居第 2位[1],其發病率在我國也很高。大約 40.0%～50.0%的結直腸癌患者最終死于腫瘤轉移,肝臟是最主要的轉移部位,肝轉移也是影響結直腸癌預后的重要因素。約 15.0%～20.0%的患者在結直腸癌確診時即發現存在肝轉移癌,另有 25.0%～50.0%的患者則在原發癌根治性切除術后發生肝轉移,其中 20.0%～35.0%的患者轉移灶僅局限于肝臟[2-3]。結直腸癌肝轉移(CLM)患者非手術治療的預后較差,未經治療的 CLM患者中位生存期僅 6.9個月,既使聯合使用化療藥物,其中位生存期也僅 21個月,存活超過 5年者非常罕見[4]。CLM患者肝切除術后 5年生存率為 20.0%～58.0%,10年生存率為 18.0%～25.0%,中位生存期可達 46個月[5]。

1 CLM的手術切除

手術切除肝轉移灶已成為結直腸癌治療的金標準,是肝轉移患者唯一能達到根治的治療手段。隨著肝臟切除手術技術的不斷提高,肝切除病死率明顯降低,目前為 1.0%～2.8%[6],CLM治愈性肝切除術的安全性大為改善。既往治愈性肝切除手術僅限于病灶分布在肝單葉、轉移灶 ＜4個、原發癌切除術后 12個月發現的肝轉移灶、無肝門淋巴結和肝外其他部位轉移的 CLM患者,并且要求手術安全切緣必須 ＞1cm。這樣只有不到 10.0%的患者可獲得手術機會。近 20年來的大量臨床研究結果表明,肝臟轉移瘤的數目、大小、分布等因素與 CLM手術預后的關系尚有爭議,不應成為影響是否適宜手術切除的原因。Christophe等[7]分析 156例 CLM的手術預后,發現肝轉移瘤 ≤3個者術后 5年存活率為41.0%,而 ＞3個者只有 10%。而 Minagawa等[8]報道了 235例 CLM手術切除患者的術后生存情況,其中 23.5%的病例有 4個以上的肝轉移瘤,其術后 5年生存率為 29.0%,與單個轉移瘤切除術后的生存率無統計學差異。左右肝均有轉移灶一直被認為是CLM的手術禁忌,Gold等[9]采用與消融治療相結合的肝切除術治療 440例左右肝均有轉移的 CLM患者,取得 5年生存率達 30%的滿意療效。

近年來,由于肝外科手術器械的改進,圍手術期管理的提高,術中超聲的應用和肝移植經驗的積累,使手術指征大為放寬。2006年美國肝膽胰協會討論認為,只要轉移灶能夠完全切除,相鄰的肝段可以共用足夠的血流和膽道,剩余的肝臟能夠維持正常功能,肝轉移灶就能被認為是可切除的。依據該標準,將有 20.0%的 CLM患者可手術切除[10]。關于實施肝轉移灶切除時肝腫瘤切緣的距離,現在認為切緣 1cm以上是追求標準,但 1cm以內也不是禁忌證。2005年 Pawlik等[11]報道了一組包括 557例患者的前瞻性多中心研究,45例切緣陽性,129例切緣在 1～4mm,85例切緣在 5～9mm,298例切緣≥1cm的患者 5年存活率分別為 17.1%、62.3%、71.1%和 63.0%,復發率分別為 1.0%、39.0%、41.0%和39.0%。因此認為,不應將切緣 ＞1cm作為切除完全的標準,只要切緣鏡下陰性,即可認為手術徹底。CLM患者同時存在肝外轉移如肺轉移時,若肝外病灶可完全切除,手術切除可改善患者預后。有資料顯示,CLM肺轉移手術切除術后 5年生存率達35.0%。CLM肝切除術后仍有超過半數的患者出現腫瘤復發,其中 1/3的患者復發病灶局限于肝臟。CLM術后肝內病灶復發患者行再次肝切除術后的 3年和 5年生存率可達 51.0%～55.0%和 31.0%～34.0%,且術后并發癥發生率及手術病死率與第 1次手術時相近,認為 CLM術后肝內復發患者再次手術切除是安全有效的[12]。

15.0 %～20.0%的結直腸癌患者確診時同時存在肝轉移癌,同時性 CLM有著更為惡性的生物學行為,預后相對較差[13]。一般認為,原則上不同時切除原發腫瘤和肝臟轉移瘤。對于可切除的同時性CLM,其手術時機目前仍存在爭議。既往主張在原發癌切除后 2～3個月再切除肝轉移癌以確保手術安全,也能有時間觀察以發現隱匿性肝轉移灶,從而減少術后殘余肝復發癌的發生。Yoshidome等[14]對21例同時性 CLM患者行原發癌切除術 2個月后,再評估肝轉移灶,結果發現 9例(43%)患者出現新的轉移灶,11例患者因此需重新制訂手術方案。該21例患者行延期肝切除術后生存率明顯優于同期手術切除的同時性 CLM患者,多因素分析顯示,延期肝切除為同時性 CLM的獨立預后因素,認為分期手術可降低同時性 CLM患者術后殘余肝癌灶的快速復發。同期手術同時切除了原發癌和肝轉移癌,在提高患者生活質量和減少醫療費用方面有優勢,并可避免反復手術帶來的免疫抑制從而減少腫瘤播散的可能。雖然在肝切除手術經驗豐富的臨床中心,同時性 CLM患者行同期手術與分期手術同樣安全,其術后 5年生存率也可達 25.0%～38.0%,但目前尚無證據表明同期手術具有明顯的優勢[15]。因此,同時性 CLM患者肝切除手術時機的選擇主要基于患者的全身情況、是否急診手術、原發癌的局部病期以及肝切除的范圍,并結合手術醫生的經驗來綜合考慮。

2 CLM的新輔助化療

CLM患者手術適應證雖有明顯擴大,但只有20.0%左右的患者可進行根治性切除。如何采用有效治療手段使不可手術的 CLM變為可切除,提高手術切除率,延長生存期,對改善 CLM的預后有重要意義。由于制約 CLM切除的主要因素為腫瘤切除的完全性(R0切除)和殘留肝臟體積,目前采用的方法均與這兩者密切相關。新輔助化療對減少CLM的腫瘤負荷、提高腫瘤切除的完全性具有重要意義。新的細胞毒性藥物(草酸鉑、伊立替康和卡培他濱)和靶向藥物(西妥昔單抗、貝伐單抗)的應用,進一步提高了新輔助化療的效果。有報道,含草酸鉑、伊立替康的化療方案其腫瘤反應率為 50.0%左右,若聯合靶向藥物,其響應率可達 80.0%[16]。Adam等[17]對新輔助化療后手術患者的長期存活率進行了分析,2047例 CLM患者中,535例可手術一期切除,1512例不可切除的患者接受新輔助化療(5-FU/LV+草酸鉑或伊立替康),化療后 205例(14.0%)獲得二期手術切除。一期切除和二期切除患者的術后 3年、5年、10年存活率分別為67.0%、49.0%、31.0%和 46.0%、30.0%、18.0%(P=0.01),達到初始可切除 CLM患者的預后。目前,新輔助化療 +手術切除已成為初始不可切除CLM的患者治療的主要選擇之一。對于術后殘余肝臟體積不足導致肝臟轉移瘤不能切除的患者,可采用門靜脈栓塞(,PVE)使預期殘留肝臟增生至安全體積,防止術后肝功能不全的發生,從而提高手術的安全性。新近的文獻報道,與直接手術的 CLM患者相比較,術前行 PVE的患者術后肝功能障礙的發生率顯著減少,術后肝內腫瘤復發率也明顯降低[18]。PVE可安全有效地使預期殘留體積不足的肝臟增生以預防術后肝功能不全的發生,從而提高CLM患者的手術切除率。

新輔助化療的主要目的是提高手術的切除率和根治性,并改善手術治療的整體效果。新輔助化療對提高手術切除率的作用已被肯定,但新輔助化療能否減少術后腫瘤復發和改善預后目前尚無定論,術后輔助化療的兩個主要途徑:肝動脈灌注化療(HAI)和全身化療的優劣也有待進一步明確。另外,新輔助化療與治愈性肝切除術后并發癥的關系也倍受關注。有學者[19]報道,與單純手術切除比較,術前全身化療能改善 4個以上肝轉移病灶的CLM患者的預后,但對單個轉移灶的患者無明顯益處。一項多中心的研究顯示,CLM患者術后HAI(5-FU+LV)組的預后與術后觀察組無明顯差異[20]。另有研究表明,與單純手術組相比較,CLM術后HAI聯合全身化療(5-FU)的患者術后腫瘤復發率明顯降低,但術后生存率無明顯改善[21]。最新發表的 EORTC隨機Ⅲ期臨床試驗(40983試驗)[22]已證實,CLM患者手術前后 FOLFOX4各 6個周期輔助化療,術后 3年無病生存率提高了 9.2%;該方案耐受性好,未增加手術并發癥發生率和病死率。一項792例 CLM患者的前瞻性臨床研究,其中 274例接受了以 5-FU為基礎的術后化療,其余 518例無輔助化療。結果顯示,輔助化療組中位生存期為 47個月,5年存活率為 37.0%,明顯高于對照組的中位生存期 36個月,5年存活率為 31.0%[23]。Kemeny等[24]進行的隨機研究(CALGB9481)顯示,與全身化療相比,接受 HAI的 CLM患者有著較高的總體生存率和腫瘤響應率。一項薈萃分析顯示,與單純手術相比,CLM術后 HAI雖能減少腫瘤局部復發,但無生存率上的優勢,且與 HAI相關的并發癥明顯增加[25]。另有研究發現,CLM術后接受 HAI組患者 2年存活率為 86.0%,而行全身化療患者的存活率為72.0%,兩組術后并發癥發生率相似[26]。近來發現,化療藥物可對肝臟造成不同程度的病理損害,包括肝竇擴張、脂肪沉積、肝細胞萎縮壞死等,在臨床上可表現為化療相關性脂肪性肝炎(CASH),嚴重者還可出現肝硬化早期的藍肝綜合征[27]。這些將可能導致術后并發癥的增加。HAI時肝內藥物濃度明顯高于全身化療,因此 HAI可能有著較高的術后并發癥發生率。但術前全身化療與術后并發癥的關系仍有待進一步研究。多數學者認為,少于 3個周期的新輔助化療對行小范圍肝切除的 CLM患者是安全的。而對行大范圍肝切除的患者,常需考慮化療對肝臟的損害,這類患者必要時術前予 PVE。Nakano等[28]的報道也證實,術前全身化療導致的肝竇損傷將損害肝臟儲備功能,并顯著增加 CLM患者大范圍肝切除術后的并發癥發生率和住院時間。因此,需要多學科專家組針對不同患者來制定合理方案,以使 CLM患者在新輔助化療受益最大、肝損害最小時接受根治性切除術,獲得最佳的治療效果。

總之,近年來 CLM的外科治療已取得巨大進展,主要體現在手術適應證的擴大、手術切除率的提高和術后存活率的增高。但諸如 CLM的手術時機、新輔助化療對預后的影響等問題仍需更多的研究來進一步闡明。

[1] Ferlay J,Autier P,Boniol M,et al.Estimates of the cancer incidence andmortality in europe in 2006[J].Ann Oncol,2007,18(3):581

[2] Borner MM.Neoadjuvant chemotherapy for unresectable liver metastases of colorectal cancer:too good to be true[J].Ann Oncol,1999,10(6):623

[3] Rees M,Tekkis PP,Welsh F,et al.Evaluation of long-term survival after hepatic resection formetastatic colorectal cancer:amultifactorial modelof 929patients[J].Ann Surg,2008,247(1):125

[4] Arru M,Aldrighetti L,Castoldi R,et al.Analysis of prognostic factors influencing long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer[J].World JSurg,2008,32(1):93

[5] Memom MA,Beckingham IJ.Surgical resection of colorectal liver metastases[J].Colorectal Dis,2001,3(3):361

[6] Hemming AW.Heading in the right direction:improved outcome of surgery for advanced colorectal liver metastases[J].Ann Surg Oncol,2007,15(1):7

[7] Christophe L,Antonio S,Eric R,et al.Impact of microscopic hepatic lymph node involvement on survival after resection of colorectal liver metastasis[J].JAm Coll Surg,2004,198(6):884

[8] Minagawa M,Makuuchi M,Torzilli G,et al.Extension of the frontiersofsurgical indications in the treatment of livermetastases from colorectal cancer:long-term results[J].Ann Surg,2000,231(4):487

[9] Gold JS,Are C,KornpratP,etal.Increased use of parenchymalsparing surgery for bilateral liver metastases from colorectal cancer is associated with improved mortality without change in oncologic outcome:trends in treatment over time in 440 patients[J].Ann Surg,2008,247(1):109

[10] Pawlik TM,Schulick RD,Choti MA,etal.Expanding criteria for respectability of colorectal livermetastases[J].Oncology,2008,13(1):51

[11] Paw lik TM,Scoggins CR,Zorzi D,et al.Effect of surgicalmargin status on survivaland site of recurrence after hepatic resection for colorectalmetastases[J].Ann Surg,2005,241(5):715

[12] Cunha AS,Laurent C,Rault A,et al.A second liver resection due to recurrentcolorectal livermetastases[J].Arch Surg,2007,142(12):1144

[13] Nordlinger B,GuiguetM,Vaillant JC,et al.Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver.A prognostic scoring system to improve case selection,based on 1568 patients.association francaise de chirurgie[J].Cancer,1996,77(7):1254

[14] Yoshidome H,Kimura F,Shimizu H,et al.Interval period tumor progression:does delayed hepatectomy detect occultmetastases in synchronous colorectal liver metastases[J].JGastrointest Surg,2008,12(8):1391

[15] Adam R.Colorectal cancerwith synchronous livermetastases[J].Br JSurg,2007,94(1):129

[16] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.Bevacizmab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].New Engl JMed,2004,350(23):2335

[17] Adam R,Delvart V,Pascal G,et al.Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy:amodel to predict long-term survival[J].Ann Surg,2004,240(4):644

[18] Oussoultzoglou E,Bachellier P,Rosso E,et al.Right portal vein embolization before right hepatectomy for unilobar colorectal liver metastasis reduces the intrahepatic recurrence rate[J].Ann Surg,2006,224(1):71

[19] Tanaka K,Shimada H,Matsuo K,et al.Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronousmetastases[J].Surgery,2004,136(3):650

[20] Nelson R,Freels S.Hepatic artery adjuvant chemotherapy for patients having resection or ablation of colorectal cancer metastatic to the liver[J].Cochrane Database of System ic Reviews,2004,(2):CD 003770

[21] Martin JK,O'Connell MG,Wieand HS,et al.Intra-arterial floxuridine vs systemic fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer:a random ized trial[J].Arch Surg,1990,125(8):1022

[22] Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Perioperative chemotherapy with folfox 4 and surgery versus surgery alone for respectable liver metastases from colorectal cancer(eortc intergroup trial 40983):a random ized controlled trial[J].Lancet,2008,371(9617):1007

[23] Parks R,Gonen M,Kemery N,et al.Adjuvant chemotherapy improves survival after resection of hepatic colorectalmetastases:analysis of data from two continents[J].JAm Coll Surg,2007,204(5):753

[24] Kemeny N,Niedzwiecki D,Hollis DR,et al.Hepatic arterial Infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer:a randomized trial of efficacy,quality of life,andmolecularmarkers(CALGB 9481)[J].JClin Oncol,2006,24(9):1395

[25] Cohen AD,Kemeny NE.An update on hepatic arterial infusion chemotherapy for colorectal cancer[J].Oncologist,2003,8(6):553

[26] Ong ES,Poirier M,Espat NJ,et al.Hepatic intraarterial chemotherapy[J].Ann Surg Oncol,2006,13(2):142

[27] Bilchik AJ,Poston G,Curley SA,et al.Neoadjuvant chemotherapy formeta-static colon cancer:a cautionary note[J].JClin Oncol,2005,23(36):9073

[28] Nakano H,Oussoultzoglou E,Rosso E,et al.Sinusoidal injury increases morbidity after major hepatectomy in patients with colorectal liver metastases receiving preoperative chemotherapy[J].Ann Surg,2008,247(1):118