他汀類藥物與慢性心力衰竭的治療

于麗偉

天津市紅橋區西于莊街社區衛生服務中心 300130

他汀類藥物是臨床上廣泛應用的降脂藥,此類藥物除共有調脂作用外,還有廣泛的調脂外作用,如改善內皮功能、抗氧化應激、抗炎癥、調節神經內分泌、抑制心肌肥厚、改善心肌重構、抗血小板集聚等,這些作用被稱為他汀類藥物的多效性。現在他汀類藥物在臨床中有了更加廣泛的用途：如改善慢性心力衰竭的癥狀和預后,抗腫瘤,預防腦卒中,抗心房纖顫。近年來關于他汀類藥物改善慢性心力衰竭的研究更加引人注目。本文就近年來他汀類藥物治療慢性心力衰竭的進展予以綜述。

1 慢性心力衰竭的定義、發病機制

慢性心力衰竭(CH F)是由于長期的各種心臟疾患導致心功能不全的一種綜合征,是指心肌收縮功能或舒張功能下降使心排血量不能滿足機體代謝的需求,器官、組織血液灌注不足,同時出現肺循環和(或)體循環淤血的表現。

慢性心力衰竭的發生機制非常復雜,目前認為各種原因造成了心肌的收縮和舒張功能下降,機體發生了一系列的代償機制,其中最顯著的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的過度激活,致使血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加(目前已知血管緊張素Ⅱ是機體內最強的縮血管因素之一)致使心臟負擔過重,繼而心肌細胞、細胞外基質、膠原纖維網等均發生相應的變化,最終會形成心腔擴大、心室肥厚,這就是心室重塑。目前已知心室重塑是心力衰竭的基本機制[1]。

2 他汀類藥物治療慢性心力衰竭的機理

1976年日本學者發現一種特異性3-羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑,1988年又發現一種更為有效的HMG-CoA還原酶抑制劑——洛伐他汀。這兩種化合物的發現啟動了一系列稱作“他汀類”的調脂藥物的發展,此后一系列的他汀藥物相繼研制成功,現在臨床常用的有：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。此類藥物可抑制膽固醇在肝臟內合成并促進血液中膽固醇的攝取和降解,達到降脂的作用[2]。他汀類藥物除降血脂以外還有其他作用,如抗炎、抗氧化、保護內皮功能、調節神經內分泌能等。近年來,他汀類藥物在慢性心力衰竭防治中的應用逐漸引起了研究者的關注,一些回顧性研究和小樣本臨床對照研究顯示,他汀類藥物對慢性心力衰竭有預防和治療作用,下面就他汀類藥物預防和治療慢性心力衰竭機制作一簡介。

2.1 改善內皮功能 內皮細胞是心血管系統的基本結構與功能單位,并且是心血管內最大的內分泌系統。該系統通過調節血管的通透性,根據血流動力學及激素的需求,調整血管口徑,維持正常血流。內皮系統在激活、釋放高效血管活性物質方面起重要作用。幾乎所有的致動脈粥樣硬化(AS)危險因子均與內皮功能不全有關[3]。正常情況下,血管擴張劑一氧化氮(NO)與血管收縮劑內皮素-1(ET-1)處于平衡狀態。當內皮功能不全時,兩種介質明顯失衡。內皮功能不全可以導致組織灌注受損、心肌缺血、血管重構等。已知內皮功能不全廣泛存在于慢性心力衰竭患者機體中,包括冠狀動脈、骨骼肌動脈和肺循環。他汀類藥物改善內皮功能的作用,與其上調內皮一氧化氮合酶活性從而增加內皮一氧化氮的產生有關。此外,他汀類藥物能降低內皮素-1的表達,內皮素-1水平不僅與心力衰竭患者內皮功能不全相關,而且與心力衰竭的嚴重程度和病死率呈正相關[4]。

2.2 抗氧化應激 氧化應激是指機體活性氧簇和活性氮簇產生過多或清除能力下降,氧化系統和抗氧化系統失衡,從而導致潛在性損傷的病理過程。慢性心力衰竭患者常合并氧化應激增高,氧化應激水平與心力衰竭的嚴重程度呈正相關[5]。他汀類藥物具有抗氧化作用。覃華東等報道Schafer A等研究發現羅蘇伐他汀可以通過刺激一氧化氮(NO)的產生和提高NO的生物利用度來減少CH F患者的血小板激活。還有學者觀察到辛伐他汀可以通過提高狗心臟和腎臟的NO水平,來逆轉由于缺氧造成的腎臟損害[6]從而達到抗氧化應激的作用。

2.3 抗炎癥反應 慢性心力衰竭的發生和發展與一系列致炎性細胞因子的活化有關,如腫瘤壞死因子a、白細胞介素6、腦利鈉肽和C反應蛋白等,且與心力衰竭的嚴重程度相一致。現已經發現,他汀類藥物可減弱炎性細胞向斑塊內的趨化和聚集,降低血漿以及單核細胞培養中腫瘤壞死因子a、白細胞介素6、腦利鈉肽和C反應蛋白等的水平。尹芝蘭等觀察到在常規治療的基礎上加用辛伐他汀能更進一步地降低慢性心力衰竭患者血漿細胞因子濃度。從而減緩心肌損傷的進程。保護和改善慢性心力衰竭患者的心功能[7]。

2.4 恢復心臟自主神經功能 恢復心臟自主神經功能可能有助于降低慢性心力衰竭患者發生猝死的危險。根據非對照研究結果提示,他汀類藥物能改善冠心病患者的心臟自主神經功能。有學者采用連續快速心室起搏法(320～340次/m in,持續3周)誘發兔發生心力衰竭后,可觀察到大劑量辛伐他汀治療能降低交感神經的活性。

2.5 抑制心肌肥厚、改善心室重構

2.5.1 抑制心肌細胞肥大。他汀類藥物可抑制心肌細胞肥大。研究發現辛伐他汀可顯著降低細胞外信號的活性,阻斷各種酶信號轉移途徑,抑制相關基因轉錄,減少心肌細胞蛋白合成和DNA復制,逆轉心肌細胞肥大,改善左室功能。有學者對轉基因鼠的研究中發現瑞舒伐他汀可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),抑制心肌細胞肥大,改善左心室功能[8]。

2.5.2 改善心室重構。心室重構是慢性心力衰竭的重要病理生理過程。應用他汀類藥物能抑制左室肥厚,降低左室舒張末期容積指數,改善心臟功能。Nishikaw a等報道,66例穩定型心絞痛患者經過平均31周的他汀類藥物治療,左室重量指數明顯下降,心室重構改善。A yash idani等研究表明,他汀類藥物可抑制心臟成纖維細胞、平滑肌細胞增殖,從而改善心室的重構[9]。

2.6 抗血小板集聚 心力衰竭患者均存在血液高凝狀態。有研究顯示,心力衰竭患者的血小板激活指標均顯著高于對照組患者。動物實驗顯示,應用他汀類藥物治療能夠增加心力衰竭大鼠NO生物利用度并抑制心力衰竭大鼠的血小板激活。臨床研究也顯示,應用他汀類藥物能降低心力衰竭患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和凝血因子Ⅴ的血漿濃度。其機制可能與他汀類藥物對肝細胞功能的直接作用有關,也可能與其調整患者的促炎癥因子狀態有關。

3 他汀類藥物在治療慢性心力衰竭中的不足

在慢性心力衰竭的治療中,因他汀類藥物能抑制輔酶Q10的生成,而其療效備受爭議。輔酶Q10是線粒體呼吸鏈的重要組成部分,在高能三磷酸腺苷(ATP)的產生過程中起著關鍵作用。他汀類藥物可能通過減少輔酶Q10的生成影響線粒體功能,從而影響骨骼肌和心肌的功能,對心力衰竭造成不利影響。有研究顯示,在常規抗心力衰竭治療的基礎上增加輔酶Q10治療可以減少因心力衰竭加重的住院和嚴重并發癥的發生[10]。

4 循證醫學證據

近年來由于大量回顧性研究和循證醫學證據的相繼公布,他汀類藥物在心力衰竭治療中的作用越來越受到廣泛的關注,下面就其中的一部分予以簡單的介紹。斯洛文尼亞一項回顧性研究分析了他汀類藥物治療與CH F患者發生心源性碎死的關系,該研究入選100例CH F患者(LV EF＜30%、血固膽＞150m g/d l),隨機將患者分為阿托伐他汀治療組(10mg/d)和對照組,隨訪l年。結果顯示,與對照組相比,阿托伐他汀治療組全因死亡率(16%VS 36%,P=0.017)和心源性猝死的發生率(5%VS 22%,P=0.012)顯著較低。他汀類藥物組無猝死,生存率較對照組高2.3倍(P=0.01)。

一項對纈沙坦心衰研究(Val-H eFT)的回顧性事后分析,探討了5 010例輕至中度的心衰患者,在基線時使用他汀類藥物對終點事件的影響。結果表明,使用他汀類藥物可以在2年內顯著降低心衰死亡風險。并且,缺血性心衰患者較非缺血性心衰患者能更多地從他汀類藥物治療中受益。

CORONA研究,該研究納入5 011例年齡≥60歲、由缺血性病因引起的收縮性心力衰竭,N YHA分級為Ⅱ～Ⅳ級,LV EF≤40%(N YH AⅡ級者≤35%)的患者,隨機分配接受10mg/d瑞舒伐他汀或安慰劑治療,主要復合終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要終點包括全因死亡、任何冠狀動脈事件、心血管死亡和住院次數。中位隨訪時間為32.8個月。結果顯示,與安慰劑組相比,接受瑞舒伐他汀治療患者主要終點事件發生率降低8%(P=0.12),發生非致死性心肌梗死或卒中患者的比例,瑞舒伐他汀組顯著低于安慰劑組(降低16%,P=0.05)。次要終點中,瑞舒伐他汀組因任何原因(包括心血管原因和心力衰竭住院的患者)顯著少于安慰劑組(P＜0.001)。而兩組在全因死亡和冠狀動脈事件發生率上無顯著差異(P＞0.05)。整個治療期間,兩種不良事件發生率相似,而且因不良事件退出研究的患者,瑞舒伐他汀組更少(P＜0.05)。對于有心力衰竭而射血分數(LVEF)正常的老年人群,他汀類藥物治療能夠使1年和3年的生存率明顯改善。

5 結論

目前對于他汀類藥物在慢性心力衰竭的作用機制雖仍不十分清楚,但根據現有的臨床觀察結果,可以推測,他汀類藥物在慢性心力衰竭的治療中仍有可能是有益的。但令人存有疑忌的是對于慢性心力衰竭患者,他汀類治療的獲益是否大于可能產生的不良反應。為了明確這種治療措施的利弊,還須更多大規模前瞻性隨機對照臨床研究。只有這類臨床試驗的結果,才能最終明確對慢性心力衰竭患者是否應給予他汀類藥物治療。不過,可以堅信的是由于其藥物的多效性,將會有更加廣闊的應用領域。

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