蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的治療進展

姜宗飛，楊文平(綜述)，張新定(審校)

(1.蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州730030;2.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州730000;3.蘭州大學第二醫院神經外科，蘭州730030)

腦血管痙攣是指一種長期的、在某些時候非常嚴重、但最終可以被逆轉的腦動脈狹窄，常發生在蛛網膜下腔出血(subarachnoid haemorrhage，SAH)數 天 后。腦血管痙攣是SAH的嚴重并發癥之一，也是SAH致殘、致死的最主要原因，嚴重危害著人民的健康，而且發病率較高。其主要病因是腦動脈瘤和腦血管畸形，并以動脈瘤最為多見。其病理過程中的中心環節就是血管平滑肌的持續收縮，并進一步導致內皮細胞的變性和血管平滑肌功能的紊亂。目前，對于腦血管痙攣的治療，盡管有多種措施，但尚無特效療法。現就其治療的進展予以簡要綜述。

1 SAH后腦血管痙攣的可能發病機制

SAH后氧合血紅蛋白誘導自由基生成，引起脂質過氧化和磷脂酶的活化，進而促進細胞肌漿網內鈣離子的釋放，然后導致細胞外鈣離子沿電壓依賴性鈣通道流入細胞內。自由基也引起細胞膜干擾，進而引起該泵從細胞內泵出鈣障礙，細胞內高鈣使蛋白激酶活化及鈣結合蛋白磷酸化，消除了肌動球蛋白ATP酶的抑制作用，最終引起血管痙攣［1］。

2 常用治療方法

2.1 手術治療 動脈瘤破裂發生SAH后，宜在早期(一般1～3 d)清除出血，并妥善處理動脈瘤防止再出血。腦血管畸形也應在條件允許的情況下盡早手術治療。這些都有助于防止腦血管痙攣的發生。但早期多存在腦水腫、顱內壓增高等情況，不利于甚至不允許手術的操作，此時可應用以下措施:①控制性低血壓。血壓不宜降得過低，以免在腦血管痙攣的情況下，導致腦灌注不足，引起不可逆的腦功能損害。②降低顱內壓。甘露醇不僅能降低血壓，增加血流量，推遲血腦屏障損害并減輕腦水腫，還能增加手術中臨時阻斷腦動脈時間。③腦脊液引流。腦動脈瘤出血后急性期在腦表面及腦內可有大量積血使顱內壓增高，需作腦室引流等降低顱內壓力，才能在手術時分離開腦組織暴露動脈瘤。

2.2 鈣通道阻滯劑 作為鈣離子拮抗劑的尼莫地平，自從20世紀80年代中期被應用以來，已經廣泛應用于動脈瘤性SAH繼發的腦血管痙攣和延遲性腦缺血的預防治療。尼莫地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，易透過血腦屏障，阻滯鈣離子的內流，能選擇性作用于腦血管平滑肌，具有顯著治療腦血管痙攣的作用。Hui等［2］報道，在美國、法國等的較大的治療中心，尼莫地平動脈用藥來治療腦血管痙攣已獲得成功，但是存在高血壓和心動過緩的不良反應。國內陳勁草等［3］報道，腦池內給藥治療SAH后腦血管痙攣療效優于靜脈給藥，且沒有全身低血壓反應的發生。但是腦池內給藥存在顱內感染和顱內壓增高的風險，應予避免。

2.3 罌粟堿 罌粟堿作為一種非特異性血管擴張劑，具有改善腦血管痙攣的作用。半衰期為0.8 h。其主要是通過抑制環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷磷酸二酯酶的活性，促進環磷酸腺苷和磷酸鳥苷的生成，直接作用與血管平滑肌，促進腦血管的擴張，而且對全身其他部位的血管也具有擴張作用［4］。罌粟堿的作用效果與給藥途徑有關，由于部分患者全身用藥效果不理想。因此，李健等［5］報道，SAH患者早期鞘內注入罌粟堿緩釋明膠微球不僅對血管痙攣有治療作用，同時能夠保護腦血管壁。馮東俠等［6］報道，鞘內應用罌粟堿治療動脈瘤術后的癥狀性血管痙攣，血管痙攣緩解率為90%，臨床癥狀明顯改善率為84.4%。但Morgan等［7］報道過1例伴隨高血容量及其高血壓的病例，動脈內應用罌粟堿只有中等程度的改善，且效果不足24 h。再次應用效果沒有改善。而應用血管內球囊擴張術，則會獲得迅速、持久的改善。

2.4 擴容升壓血液稀釋療法(3H療法) 3H療法增加腦血容量，降低血液黏滯度，改善微循環，從而保持有效的腦灌壓。應在排除腦梗死和顱內高壓，并已夾閉動脈瘤后進行。術后應用有防止延遲性腦缺血和改善臨床結局的作用。其首要措施在于擴容使中心靜脈壓達10 mm Hg或肺毛細血管契壓達14～20 mm Hg，血細胞比容0.40左右，同時合并應用多巴胺和去甲腎上腺素來升血壓。應該認識到應用3H療法進行治療，也并不是完美的，顱內會出現腦水腫、顱內壓增高等并發癥，顱外并發癥以肺水腫最為多見［4］。因此，應用3H療法需在重癥監護室進行強制性的嚴密監測以防其相關并發癥的發生。應用主動脈內氣囊泵，通過其反搏運動可以降低心臟后負荷，減少耗氧量，增加冠狀動脈血流，有利于降低心力衰竭和心肌梗死的發生率［8］。盡管沒有對照試驗，但是3H療法對于腦血管痙攣的藥物治療是處于中心地位的［9］。

2.5 內皮素受體拮抗劑 內皮素不僅存在于血管內皮，也廣泛存在于各種組織和細胞中，是調節心血管功能的重要因子，對維持基礎血管張力與心血管系統穩態起重要作用。內皮細胞受到刺激合成并釋放內皮素1，引起全身血管的強烈收縮。Kessler等［10］分別測定SAH后腦血管痙攣患者血漿和腦脊液中的內皮素1水平，發現在腦脊液中內皮素1水平明顯升高，而血漿則沒有變化，提示內皮素1可能參與了SAH后腦血管痙攣的發病過程。

2.6 蝶腭神經節刺激療法 Rafalzik等［11］證實在鼠的蝶腭神經節大多為膽堿能神經元，因此可以推測刺激蝶腭神經節治療腦血管痙攣的機制在于刺激蝶腭神經節可引起乙酰膽堿的釋放增加，有助于它所支配的血管舒張。Yarnitsky等［12］在SAH腦血管痙攣的犬模型中已證實蝶腭神經節刺激能夠逆轉輕微和中等程度的血管痙攣，但是對嚴重的腦血管痙攣是否起作用仍有待進一步的研究。在實驗過程中除了體溫改變明顯外，血壓、心率、動脈pH、二氧化碳分壓等沒有明顯改變。同時，Yarnitaky等［13］還報道，蝶腭神經節刺激過程中升血壓和擴容的聯合應用有誘導血腦屏障開放的作用。可能一定程度上增加腦水腫和顱內壓增高的發生率。應該看到，蝶腭神經節刺激是一種有創性的治療方法，而且用于臨床仍需一段時間。但是由于其并發癥較少，仍不失為一種具有美好前景的治療方法。

2.7 雷洛昔芬 雷洛昔芬為雌激素受體競爭性拮抗劑。通過各種機制抑制鈣離子流入血管平滑肌細胞，無性別差異。并且誘導內皮依賴的血管舒張和活化內皮細胞的一氧化氮合酶發揮舒血管作用。Gurses等［14］認為，阻滯鈣內流是在蛛網膜出血后急性期起作用的，而有關對內皮細胞的作用認為是在后期起作用，確切機制仍不清楚。Bellosta等［15］報道，雷洛昔芬具有抑制蛋白酶釋放和巨噬細胞及平滑肌細胞活性的作用，這可能也是起作用的方式之一。

2.8 一氧化氮 一氧化氮是體內普遍存在的血管舒張因子，是由神經元型一氧化氮合酶催化L型精氨酸生成的，SAH后誘發的外源性抑制因子抑制了神經源性一氧化氮合酶的活性，導致體內一氧化氮的減少，無法維持與內皮素介導的血管收縮效應之間的平衡，因此導致血管的痙攣［16］。這也被認為是動脈瘤性SAH后腦血管痙攣的發病機制之一。在實驗和臨床中已證實一氧化氮基片能夠改善血管的痙攣，但是由于一氧化氮的半衰期較短，存在嚴重低血壓、腦動脈盜血綜合征、腦水腫等不良反應，其應用受到限制。

2.9 其他治療 Yan等［17］在小鼠的SAH模型中證實，2-Methoxyestradiol能夠減少出血48 h以后的腦血管痙攣。Kodama等［18］通過對217例患者的臨床觀察，也認為腦池內灌注尿激酶和維生素C對癥狀性腦血管痙攣有預防作用。但出現了腦膜炎、顱內血腫等并發癥，幸運的是康復后均沒有遺留神經功能障礙。Aladag等［19］的試驗證實，作為無毒性氧自由基的清除劑咖啡酸苯乙酯，通過提高腦組織一氧化氮水平，從而減弱蛛網膜下腔出血SAH腦血管痙攣的發生。Lin等［20］認為，抗E選擇素抗體對SAH腦血管痙攣的預防是有效的，同時提示E選擇素在腦血管痙攣的發病機制中可能起作用。另外，基因治療也正在探索中［21］。

3 小結

SAH腦血管痙攣作為一種高發病率、高致殘率性的疾病，治療方法多種多樣，及時的外科手術清除血腫可減輕SAH的發生;鈣離子阻滯劑，如尼莫地平是用于SAH治療最多的藥物;罌粟堿有直接擴血管作用，較早用于臨床SAH的治療;內皮素受體拮抗劑也受到人們的重視;蝶腭神經節刺激、雌激素受體拮抗劑都對腦血管痙攣有不同程度的作用。隨著科技的發展，基于對其發病機制研究的不斷深入，有理由相信其治療水平必定會有所提高。

［1］王任直.尤曼斯神經外科學［M］.5版.北京:人民衛生出版社，2009:1464-1489.

［2］Hui C，Lau KP.Efficacy of intra-arterial nimodipine in the treatment of cerebral vasospasm complicating subarachnoid haemorrhage［J］.Clin Radiol，2005，60(9):1030-1036.

［3］陳勁草，夏濤，劉斌，等.腦池內灌注尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的療效分析［J］.華中科技大學學報(醫學版)，2009，38(3):317-320.

［4］杜超，胡國璋，李朝暉，等.罌粟堿治療腦動脈瘤破裂后腦血管痙攣的臨床研究［J］.中國老年學雜志，2007，27(15):1522-1523.

［5］李健，趙振偉，高國棟.罌粟堿明膠微球治療腦血管痙攣的實驗研究［J］.中國臨床神經外科雜志，2008，13(4):227-230.

［6］馮東俠，徐衛東，周新民，等.鞘內應用罌粟堿治療動脈瘤術后癥狀性血管痙攣［J］.中華神經外科疾病研究雜志，2007，6(2):122-124.

［7］Morgan MK，Sekhon LH，Halcrow SJ，et al.Effective management of cerebral vasospasm with balloon angioplasty after failed papaverine angioplasty［J］.J Clin Neurosci，1996，3(2):162-165.

［8］楊鵬飛，陳高.自發性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的3H療法［J］.國際腦血管病雜志，2006，14(12):912-915.

［9］Sen J，Belli A，Albon H，et al.Triple-H therapy in the management of aneurysmal subarachnoid haemorrhage［J］.Lancet Neurol，2003，2(10):614-621.

［10］Kessler IM，Pacheco YG，Lozzi SP，et al.Endothelin-1 levels in plasma and cerebrospinal fluid of patients with cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.Surg Neurol，2005，64(Suppl 1):2-5.

［11］Rafalzik S，Pehl U，Ott D，et al.Cholinergic signal transduction in the mouse sphenopalatine ganglion［J］.Brain Res，2008，12(41):42-55.

［12］Yarnitsky D，Lorian A，Shalev A，et al.Reversal of cerebral vasospasm by sphenopalatine ganglion stimulation in a dog model of subarachnoid hemorrhage［J］.Surg Neurol，2005，64(1):5-11.

［13］Yarnitsky D，Gross Y，Lorian A，et al.Increased BBB permeability by parasympathetic sphenopalatine ganglion stimulation in dogs［J］.Brain Res，2004，1018(2):236-240.

［14］Gurses L，Seckin H，Simsek S，et al.Effects of raloxifene on cerebral vasospasm after experimental Subarachnoid Hemorrhage in rabbits［J］.Surg Neurol，2009，72(5):490-494.

［15］Bellosta S，Baetta R，Canavesi M，et al.Raloxifene inhibits matrix metalloproteinases expression and activity in macrophages and smooth muscle cells［J］.Pharmacol Res，2007，56(2):160-167.

［16］Komotar RJ，Zacharia BE，Valhora R，et al.Advances in vasospasm treatment and prevention［J］.J Neurol Sci，2007，261(1/2):134-142.

［17］Yan J，Chen C，Lei J，et al.2-methoxyestradiol reduces cerebral vasospasm after 48 hours of experimental subarachnoid hemorrhage in rats［J］.Exp Neurol，2006，202(2):348-356.

［18］Kodama N，Sasaki T，Kawakami M，et al.Cisternal irrigation therapy with urokinase and ascorbic acid for prevention of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Outcome in 217 patients［J］.Surg Neurol，2000，53(2):110-117.

［19］Aladag MA，Turkoz Y，Ozcan C，et al.Caffeic acid phenethyl ester(CAPE)attenuates cerebral vasospasm after experimental subarachnoidal haemorrhage by increasing brain nitric oxide levels［J］.Int J Dev Neurosci，2006，24(1):9-14.

［20］Lin CL，Dumont AS，Calisaneller T，et al.Monoclonal antibody against E selectin attenuates subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm［J］.Surg Neurol，2005，64(3):201-205.

［21］Ooboshi H，Ibayashi S，Takada J，et al.Brain ischemia as a potential target of gene therapy［J］.Exp Gerontol，2003，38(1/2):183-187.