炎性細胞因子在腦外傷繼發性腦損害中的作用及研究進展

沈 斌（綜述），杭春華（審校）

（1．南京市六合區人民醫院腦科，南京 211500;2．南京軍區總醫院神經外科，南京 210002）

創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）為一種常見的外傷，有著較高的致殘率和病死率。由于醫療技術的發展，腦創傷的病死率有所下降，但繼發性腦損傷仍是臨床治療和實驗研究的一個難點和熱點。近年來，動物實驗表明腦損傷導致急性全身炎性反應，細胞因子作為體內重要的炎性介質，參與多種病理生理過程，在腦損傷后的炎癥級聯反應中起著重要的作用。根據細胞因子對炎性反應的不同調節作用，可分為促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子兩大類，兩者參與了腦創傷后的繼發性腦損傷及損傷修復，主要包括腦水腫、腦血流紊亂、血腦屏障通透性改變、神經元死亡及中樞神經系統的修復和再生［1］。現就TBI后炎性反應中相關炎性細胞因子、反應機制及其與TBI后繼發腦損傷的關系予以綜述。

1 促炎性細胞因子

促炎性細胞因子是由機體免疫細胞和非免疫細胞分泌，與免疫活化和炎性反應具有重要關系的一類可溶性多肽，正常情況下人體含量極微，在各種因素刺激如感染、外傷后，其表達可急劇增加。核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、可溶性細胞間黏附分子1、血管內皮黏附分子1和白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-16 是幾種主要的促炎性細胞因子。

1．1 NF-κB NF-κB 是一種具有多向性轉錄激活功能的調節因子，可以被多種刺激因素或刺激物激活（如應激、炎癥、氧自由基、細胞因子等），其主要作用是調控編碼多種細胞因子，參與免疫、炎癥、細胞凋亡等生理和病理過程中的基因表達調控。NF-κB廣泛存在于大腦皮質、海馬和小腦突觸上的神經元、神經膠質細胞與血管內皮細胞中。NF-κB活化是機體效應細胞大量釋放促炎細胞因子，導致組織炎性反應過度和組織損傷的關鍵環節［2］。近年來，國內外研究顯示NF-κB與腦外傷密切相關。通過大鼠腦損傷模型觀察NF-κB在大鼠腦皮質內的水平，發現損傷早期（1～2 h）NF-κB即在軸突被激活，而且傷后24 h在神經元的細胞質及細胞核中就可發現激活的NF-κB，并且這種活化能夠持續1周。正是由于NF-κB在腦外傷炎性反應中的重要作用，控制NF-κB的水平成為腦外傷臨床治療新的思路及研究方向。

1．2 TNF-α TNF-α 是TNF的主要亞型，是一種生物學功能廣泛的細胞因子，是中樞神經系統中參與免疫應答和炎性反應的重要的介質［3］。人們在腦損傷模型中發現TNF-α是引發其炎性反應的主要物質。腦損傷后，由神經系統中星形細胞、血管內皮細胞、小膠質細胞以及神經元等釋放的TNF-α可激活多形核白細胞，增加白細胞-內皮細胞黏附分子的表達，促進白細胞黏附于毛細血管壁，并浸潤至腦組織。活化的白細胞還可釋放多種炎性介質、氧自由基，在腦缺血/再灌注后的組織損傷中起重要作用。TNF-α尚可進一步激活巨噬細胞及小膠質細胞，使之產生炎性代謝產物，維持并加重炎性反應，進而導致腦組織再次損傷。另外，TNF-α對毛細血管有直接毒性作用，可損傷內皮細胞并致微小動脈痙攣，增加毛細血管通透性，加重外周白細胞浸潤及腦水腫［4］。

1．3 細胞黏附分子 急性顱腦損傷患者的預后取決于損傷程度和繼發性腦損害。繼發性損害通常有白細胞的滲透進入腦組織內。白細胞黏附分子表達于血管內皮和白細胞表面，調節白細胞的滲透、遷移。近年來，細胞黏附分子在腦損傷中作用的研究已成為腦損傷研究的熱點之一。細胞黏附分子可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族和鈣黏蛋白家族。此外，還有一些尚未歸類的黏附分子。白細胞黏附分子1、2和血管內皮細胞黏附分子1屬于免疫球蛋白超家族成員。Mckeating等［5］通過實驗研究顯示，急性顱腦損傷患者細胞黏附分子1水平在傷后早期無變化，但在48 h后開始升高，血清中細胞黏附分子1水平變化反映顱腦損傷程度，而且與患者的預后密切相關。因此通過測量顱腦損傷患者血清中可溶性細胞間黏附分子1的水平可以判斷患者預后。

1．4 IL-1 IL是由免疫細胞或其他非免疫細胞產生的具有炎癥活性的小分子多肽類細胞因子，自1979年命名以來，已報道的有IL-1～IL-27。IL-1是一種能激活多種免疫和炎性細胞的前炎性細胞因子，主要由單核/巨噬細胞、中性粒細胞和內皮細胞分泌。IL-1包括IL-1α和 IL-1β，IL-1β是腦組織中的主要形式［6］。顱腦損傷后，IL-1β激活血管內皮細胞和白細胞，誘導細胞表面的黏附分子的表達明顯上調，白細胞在血管內的滾動減慢，牢固黏附。一方面，通過滲透進入血管外的組織中，活化的白細胞釋放大量的氧自由基和蛋白水解酶，損傷腦組織;另一方面，白細胞的牢固黏附導致微血管阻塞，腦組織缺血缺氧，從而加重腦組織的損傷。其細胞因子IL-1βmRNA的表達與炎癥程度呈正相關，反映了顱內的神經細胞炎性反應［7］，其升高程度可作為臨床上判斷疾病嚴重程度和療效的指標。

1．5 IL-6 IL-6是由單核細胞、吞噬細胞、T細胞、B細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞和其他細胞對IL-1和少量TNF-α起反應時合成的多效性細胞因子。在中樞神經系統內IL-6主要由神經膠質細胞合成和分泌，特別是星形膠質細胞和小膠質細胞。近年實驗表明，IL-6及其受體IL-6R存在于腦組織不同部位和細胞中，并發揮著一定的生理作用［8］。在腦損傷中IL-6對中樞神經系統影響是雙向的［9］。一方面，IL-6作為一種重要的炎性介質，在腦損傷的腦組織中顯著增高，過度表達可能參與繼發性腦損傷的過程;另一方面，IL-6也是一種具有神經營養和保護作用的因子。

1．6 IL-8 IL-8屬趨化因子，主要由白細胞和造血微環境中的基質細胞分泌，可結合在內皮細胞表面。根據半胱氨酸排列方式的不同可分為α、β和γ3個亞族。IL-8是α亞族的主要代表，為重要的趨化因子，對神經組織早期炎性反應的中性粒細胞具有趨化活性和激活作用，并生成氧化代謝產物，釋放細胞內酶［10］。此外，IL-8可調節黏附分子，如內皮細胞白細胞黏附分子1、血管內皮黏附分子1和細胞黏附分子1的表達，從而增強白細胞與內皮細胞的黏附。臨床研究發現，重度TBI患者腦脊液中IL-8水平均升高，TBI病死率與IL-8升高密切相關［11］，可見IL-8是炎性細胞募集的調節因子，可促進繼發性腦損傷。

1．7 IL-16 IL-16是淋巴細胞的趨化素和重要的促炎細胞因子，它可誘導具有的T淋巴細胞、單核細胞產生游走應答。研究結果表明，外傷組患者血清和腦脊液中IL-16水平變化與腦外傷后炎性細胞浸潤的高峰、炎性因子的水平增高相一致。可能與IL-16誘導了T淋巴細胞及單核細胞等炎性細胞產生游走應答，促發炎性反應有關［12］。近幾年研究發現，IL-17、IL-18和等對繼發性腦損傷也有一定的促進作用。研究顯示IL-17、干擾素γ與疾病發展呈正相關。IL-18是結構上與IL-1β類似的促炎性細胞因子，大鼠腦損傷后48 h才檢測到 IL-18 mRNA，在7～14 d達到高峰，主要在小膠質細胞和巨噬細胞上表達，這提示IL-18可能對腦損傷晚期炎性反應有一定的調節作用［13］。

2 抗炎細胞因子

2．1 IL-2 在一系列的淋巴細胞因子中，IL-2是第一個確定其特征的淋巴因子。IL-2被認為在神經和免疫系統之間起著重要的作用。它不僅影響著免疫系統的活動，而且也控制著中樞神經系統的功能。IL-2是一種由T淋巴細胞產生的多肽激素，單鏈可溶的蛋白質，能夠促進T淋巴細胞的增生和分化。早期的研究表明，腦損傷后傷區腦組織中IL-2樣物質升高，10 d達高峰，提示IL-2樣物質可能是腦內源性的神經營養因子，參與腦保護作用。體外實驗發現IL-2對海馬神經元有明顯的促成活作用，且與劑量相關，表明其具有良好的神經營養作用，可促進神經元的存活和軸生長。近年已成功地將重組人的IL-2應用于免疫治療，但大劑量時具有嚴重的神經系統不良反應，如發熱、嗜睡、抑郁等。

2．2 IL-4 IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物學特性是刺激B細胞生長、調節造血功能、增強正常休止期T細胞的活性和生長能力。可促進IgG和IgE的生成，能下調 CD14的表達，并抑制 TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA 的表達［14］。初步的研究表明，在脂多糖刺激之前，預先經IL-4孵化的肝細胞、單核/吞噬細胞中可溶性IL-1受體拮抗劑表達增多，從而抑制炎性反應的進一步發展。

2．3 IL-13 IL-13通常是Th2細胞產生的、具有調節炎癥和免疫應答功能的細胞因子。研究表明，IL-13能普遍抑制單核巨噬細胞合成和分泌炎性細胞因子和趨化因子，局部應用IL-13后有抑制炎性細胞因子和趨化因子產生，阻止炎癥級聯反應及減輕炎癥損害的作用［15］。早期研究發現，腦外傷后血清和腦脊液中IL-13水平第1天就升高，7 d時達到高峰，且重型組與輕中型組之間及與對照組之間的差異均有統計學意義，這與腦外傷后單核細胞浸潤的高峰相一致，證明了IL-13的抗炎作用。

2．4 IL-10 IL-10又稱為細胞因子合成抑制因子，是抗炎性細胞因子之一，能抑制腎小球系膜細胞及其炎性因子的分泌。作為輔助T細胞及單核/巨噬細胞所產生的重要因子，能抑制多種免疫活性細胞因子mRNA的轉錄，能抑制激活的單核細胞/巨噬細胞產生其他的細胞因子，如 TNF-α、IL-1β 等［16］。IL-10在TBI中的作用也是近年來的研究熱點。TBI后局部活化的膠質細胞、單核-巨噬細胞、T細胞等均能分泌 IL-10，IL-10通過抑制 TNF、IL-1、IL-6等細胞毒性因子的產生，減少小膠質細胞等的抗原遞呈作用;IL-10還可通過上調抗凋亡基因的表達水平來調節谷氨酸信號轉導途徑，以減少谷氨酸的細胞毒性作用;IL-10也可增加TBI局部神經營養因子的表達。可見，IL-10在TBI后對神經元主要起保護作用。

3 小結

急性腦損傷后，機體出現炎性反應，抗炎性細胞因子隨之產生，形成炎性反應與抗炎性反應的動態平衡，當失衡或反應過度時，可引起繼發性腦損害。對這些細胞因子的研究為治療腦創傷提供了高特異性的靶點。近幾年來模擬細胞因子及其抗體的藥物預防炎性反應動物模型試驗成為熱點，深入研究其病理生理機制和有關治療方法將對防治腦損傷后繼發性腦損害有所幫助。

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