肺癌靶向治療失敗后的選擇

　　何女士確診晚期非小細胞肺癌（以下均簡稱肺癌）已經一年余。2009年初，她首先接受了化療，療效差強人意。她拒絕繼續化療，于是選擇了分子靶向治療（易瑞沙）。
　　一個月后，奇跡出現了，不僅肺部的原發病灶消失得無影無蹤，而且肺內、淋巴結、骨轉移灶全部消失殆盡！
　　可惜好景不長，這樣的療效僅僅維持了5個月。之后，她又服用了另外一種分子靶向治療藥物——特羅凱，結果令人失望：無效。
　　萬不得已，醫師再次對其實施了化療。可是，連續更換了3種化療方案，不僅肺部原發腫瘤越長越大，而且遠處轉移灶越來越多。
　　萬般無奈之下，醫師建議何女士再次服用易瑞沙。
　　奇跡再次出現了！剛剛過去了半個月，何女士各種癥狀明顯減輕；一個月后復查肺部CT，肺部原發腫瘤及轉移灶都在逐漸縮小，部分病灶已經消失。
　　
　　近5年來，分子靶向治療（主要是易瑞沙、特羅凱）開始大量應用于肺癌的治療，不僅延長了很多患者的生命，而且因為具有使用方便、副作用小等優勢，使得很多年老體弱、難以耐受放化療的患者獲得了新生。毫不夸張地說，分子靶向治療的出現是腫瘤治療史上一個重大的里程碑，從此，肺癌進入個體化治療時代。各種治療指南和專家共識推薦的分子靶向治療范圍涵蓋了晚期肺癌的一線、二線、三線甚至維持治療。但是，無論患者近期療效如何，最終可能都會不可避免地遇到耐藥或治療失敗。此時，腫瘤患者和腫瘤內科醫師該何去何從？
　　
　　一線分子靶向治療失敗后的治療
　　
　　雖然目前普遍認為晚期肺癌應該首選雙藥方案化療，但對于表皮生長因子受體突變陽性的肺癌患者，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南認為分子靶向治療也可以作為一線選擇。如果一線治療失敗，可以再選擇含鉑的兩藥方案化療。但是因為易瑞沙和特羅凱價格較貴，中國的絕大部分患者不會首先選擇此類藥物。
　　
　　二線分子靶向治療失敗后的治療
　　
　　一線化療失敗后，可以二線或三線選擇分子靶向治療。如果此時分子靶向治療失敗，NCCN指南并未明確給出答案。我們認為可以有3種選擇。
　　一是重新選擇化療（多西他賽、培美曲塞單藥或含鉑雙藥）。適用于一般狀況較好的患者。
　　二是選擇另外一種靶向治療藥物。目前有較多文獻支持易瑞沙失敗后選擇特羅凱，總有效率約為10%，疾病穩定率約為20%。我們在臨床中也遇到過類似的患者。但是，如果患者有更多的選擇機會，并不積極推薦這種選擇。
　　三是選擇最佳支持治療。適用于一般狀況較差的患者。
　　
　　三線分子靶向治療失敗后的治療
　　
　　三線分子靶向治療失敗，是指前面至少經歷了兩種不同的化療方案和一到兩種分子靶向藥物治療，但最終病情進展。由于患者已經經過多重治療，歷經數次病情進展，一般狀況評分繼續下降，不僅復雜的病情使得可供選擇的藥物面臨山窮水盡的境地，而且每位患者之間的治療愿望相差甚遠，部分患者已經幾近絕望。這是腫瘤患者和腫瘤內科醫師深感棘手的問題。此時，我們不妨嘗試一下如下選擇：
　　其一，繼續原分子靶向藥物治療。本文開始介紹的患者即選擇這種策略。近年來有少量此類的文獻報道。一位韓國學者報道：18例晚期肺癌患者使用易瑞沙失敗后至少接受一種化療，再次失敗后重新使用易瑞沙，部分緩解率為27%，疾病穩定率為53%，疾病控制率達80%。推測這些80%的患者初次對易瑞沙發生反應后，可能有小部分靶向藥物依賴性腫瘤細胞殘留，但隨著時間推移，腫瘤重新被這些敏感細胞占據而再次出現獲益。
　　其二，原分子靶向藥物聯合單抗或化療。體外研究表明，靶向藥物聯合單抗有明顯的協同效應，但臨床研究表明，特羅凱失敗后繼續給予特羅凱+西妥昔單抗療效并不理想。易瑞沙失敗選擇易瑞沙聯合紫杉醇有一定的有效率和疾病控制率，但很難判定是化療的效果還是靶向藥物聯合化療的協同作用。所以，此問題尚待進一步研究。
　　其三，因治療腦轉移失敗后將原分子靶向藥物加量。有研究表明，加大易瑞沙的治療劑量可以增加腦脊液中的藥物濃度，從而達到控制顱內病灶的目的，但僅為個案報道。但與此同時，加大劑量后，肺部及肝臟病灶藥物濃度增加可能誘發T790M突變的產生，從而導致顱外病灶對易瑞沙耐藥。
　　其四，多靶點藥物聯用。由于易瑞沙、特羅凱只能阻斷一種信號通路，其它通路可成為癌細胞的補救或逃逸機制。而多靶點酪氨酸激酶抑制劑能從不同環節抑制腫瘤細胞生長和腫瘤微環境的形成，具有單藥擁有多種抗腫瘤活性的優勢，可直接靶向于腫瘤和血管。目前正在進行臨床研究的藥物包括：索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼。
　　
　　專家點評（廣州軍區武漢總醫院腫瘤科主任醫師高建飛）
　　
　　面對越來越多分子靶向藥物治療失敗或耐藥的晚期肺癌患者，考慮此類患者的后續治療已經迫在眉睫。前面的介紹中，雖然提出了一些應對的策略，但這些還遠遠不夠。因為很多還是初步結果、回顧性研究和個案報道，我們仍然期待著嚴謹、科學和行之有效的結論。更為關鍵的是，我們對分子靶向藥物治療失敗或耐藥的機理還不清楚。只有明確原因，才能在分子生物學指標的指導下，對不同原因導致分子靶向治療治療失敗或耐藥的晚期肺癌患者實施更精確、更有效的個體化治療。
　　
　　專家簡介
　　高建飛，廣州軍區武漢總醫院腫瘤科主任醫師、教授，湖北省抗癌協會癌癥康復與姑息治療委員會副主任委員，全軍腫瘤專業委員會委員。
　　章必成，廣州軍區武漢總醫院腫瘤科副主任醫師，醫學博士，湖北省抗癌協會理事、青年委員會委員、癌癥康復與姑息治療委員會委員。