合成我們的未來(上)

　　2011年被聯(lián)合國大會確定為“國際化學(xué)年”，以紀(jì)念化學(xué)學(xué)科所取得的成就以及對人類文明的貢獻(xiàn)。正如2001年度諾貝爾化學(xué)獎獲得者野依良治所指出的：“化學(xué)是現(xiàn)代科學(xué)的中心，而合成化學(xué)則是化學(xué)的中心。”100多年來，合成化學(xué)為社會進(jìn)步做出了巨大貢獻(xiàn)，合成物質(zhì)和合成材料極大地影響和改變了人類的生活。此篇文章為中科院有機(jī)化學(xué)研究所丁奎嶺研究員所撰寫（原文發(fā)表在《中國科學(xué)院院刊》，本刊略有刪節(jié)），它為“化學(xué)—我們的生活，我們的未來”這一國際化學(xué)年的主題做了最好的注釋。
　　
　　世界是由物質(zhì)組成的，化學(xué)的研究對象是物質(zhì)世界，因此化學(xué)是人類認(rèn)識和改造物質(zhì)世界的主要方法和手段之一。物質(zhì)的獲取除了來自天然以外，人工合成是更為重要的途徑。
　　合成化學(xué)區(qū)別于其他學(xué)科的最顯著特點就在于它具有強(qiáng)大的創(chuàng)造力。合成化學(xué)不僅可以制造出自然界業(yè)已存在的物質(zhì)，還可以創(chuàng)造出具有理想性質(zhì)和功能的、自然界中不存在的新物質(zhì)。目前已知結(jié)構(gòu)的無機(jī)和有機(jī)化合物高達(dá)5000多萬種，反映出合成化學(xué)在創(chuàng)造新物質(zhì)方面的強(qiáng)大生命力和無限創(chuàng)造力。從早期的染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥，到石油利用，以及近期的芯片制造、高性能材料等，無一不同合成化學(xué)有關(guān)。2008年度國家最高科學(xué)技術(shù)獎獲得者徐光憲院士曾經(jīng)列舉20世紀(jì)六大發(fā)明與技術(shù)，包括信息技術(shù)、生物技術(shù)、核科學(xué)與核武器技術(shù)、航空航天與導(dǎo)彈技術(shù)、激光技術(shù)、納米技術(shù)，并指出這些領(lǐng)域的進(jìn)步都無一例外地需依靠化學(xué)手段來合成新的材料，如果沒有化學(xué)合成技術(shù)，上述六大發(fā)明與技術(shù)根本無法實現(xiàn)。退一步講，如果缺少上述技術(shù)的某一個，人類尚可生存，但如果沒有合成氨、合成農(nóng)藥的發(fā)明，維持當(dāng)今世界70億人口生存的糧食就成了嚴(yán)重問題；如果沒有合成各種抗生素和大量新藥物技術(shù)的發(fā)明，人類的壽命和健康就不可能達(dá)到現(xiàn)在的水平；如果沒有合成化學(xué)提供的各種新材料如合成纖維、合成塑料、合成橡膠等，達(dá)到今天這樣的生活水平是難以想象的。
　　
　　合成化學(xué)：人類健康的守護(hù)神
　　
　　合成化學(xué)是新藥發(fā)現(xiàn)的主要動力和藥物制造工業(yè)技術(shù)進(jìn)步的源頭。在過去的100多年中，特別是20世紀(jì)50年代以后，人類的平均壽命和健康水平得到了空前的提高。這一巨大進(jìn)步很大程度上歸功于合成藥物的發(fā)展，其中最為重要的當(dāng)屬抗菌劑和抗生素的開發(fā)。直到20世紀(jì)初，由病原微生物引起的炎癥和傳染病仍是人類健康的巨大威脅，當(dāng)時醫(yī)生對于流行腦膜炎、肺炎、敗血癥等這些現(xiàn)在已經(jīng)十分普通的病癥束手無策，甚至人們可能僅僅因一次感染而死亡。
　　19世紀(jì)后半葉，在英國化學(xué)家珀金合成的苯胺類染料的基礎(chǔ)上，德國細(xì)菌學(xué)家郭霍嘗試用這些染料對細(xì)菌進(jìn)行染色，成功創(chuàng)建了細(xì)菌染色法，大大促進(jìn)了微生物學(xué)的發(fā)展。同時，科學(xué)家在用染料對細(xì)菌進(jìn)行染色的試驗過程中，觀察到某些合成染料有一定的殺菌作用。1932年，德國生物化學(xué)家杜馬克在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，一種被稱為“百浪多息”的紅色的偶氮類染料對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠以及兔、狗等都具有很好的療效，并以此染料挽救了身患鏈球菌敗血病的女兒。一個人工合成抗感染疾病化學(xué)治療藥物的新紀(jì)元由此開啟。科學(xué)家通過對這一藥物作用機(jī)理的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，百浪多息的殺菌作用實際上是其在體內(nèi)發(fā)生降解所生成的4-氨基苯磺酰胺（也就是我們熟知的“磺胺”）產(chǎn)生的。磺胺比百浪多息容易合成且價格更為低廉，作為二戰(zhàn)前唯一有效的抗菌藥物，它挽救了無數(shù)人的生命。杜馬克也因此獲得了1939年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在磺胺的啟發(fā)下，化學(xué)家們又合成了無數(shù)的磺胺類似物，并通過研究磺胺類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抑菌作用的關(guān)系，從中尋找更為強(qiáng)效、更為廣譜的抗菌劑。現(xiàn)在，已經(jīng)有20多種磺胺類的藥物在市場上銷售。
　　磺胺藥物只是全世界目前正在使用中的成千上萬種化學(xué)合成藥物中的一員。但是僅從磺胺的發(fā)展歷程中便可以窺見化學(xué)合成所起的巨大作用：不論是最早合成的、與抗菌似乎關(guān)系不大的染料，還是基于磺胺改造獲得的更為強(qiáng)效的磺胺類藥物，都拜合成化學(xué)所賜。可以想象，沒有合成化學(xué)，像磺胺這樣現(xiàn)在看來再平常不過的抗菌劑根本不可能被發(fā)現(xiàn)，更不用說那些結(jié)構(gòu)復(fù)雜、利用不斷發(fā)展完善的化學(xué)合成技術(shù)獲得的、過去很難或者不可能合成的化學(xué)藥物。
　　類似青霉素這樣的抗生素藥物，曾經(jīng)挽救了無數(shù)的生命，但目前的問題是，隨著微生物耐藥性的增加，抗生素的使用壽命已愈來愈短。而且，由于細(xì)菌抗藥性的發(fā)展，現(xiàn)在青霉素的給藥劑量已經(jīng)比60年前增加了數(shù)十萬倍。然而，從天然來源發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型、效果更好的抗生素越來越困難。但合成化學(xué)家運用化學(xué)合成方法，在青霉素的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)修飾創(chuàng)造出了更多的、效果更好的抗生素系列，比如我們熟知的阿莫西林這樣一類“西林”類的抗生素，有效地解決了這一問題。
　　2009年，全球前200個銷售額最大的藥物中，至少有140種是化學(xué)合成藥物，這還不包括那些半合成的化學(xué)藥物。醫(yī)學(xué)和藥物的發(fā)展使得人類的平均壽命延長，使人類不再因為小小的咽喉發(fā)炎而斃命，不再需要忍受肌肉酸痛，使癌癥病人的生命得以延長甚至獲得治愈，使HIV感染者有尊嚴(yán)地生活……盡管合成藥物已經(jīng)為人類的健康做出了卓越的貢獻(xiàn)，但未來仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。到目前為止，我們還沒有找到普適的藥物來治療日益嚴(yán)重的癌癥、阿爾茨海默氏癥（老年癡呆癥）、心臟病、人免疫缺陷病毒（艾滋病）、糖尿病……在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，化學(xué)合成藥物仍然是當(dāng)今世界各大制藥公司新藥研究的主題。隨著合成化學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，藥物合成的速度在不斷地升級；藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展以及計算化學(xué)的發(fā)展又為合理的藥物設(shè)計奠定了堅實的基礎(chǔ)；隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展以及人類基因組的測序完成，越來越多的新的生理機(jī)制、藥物可能的作用靶點被發(fā)現(xiàn)，為化學(xué)合成藥物的發(fā)展提供了更為廣闊的平臺。因此，合成化學(xué)仍將是新藥發(fā)現(xiàn)的主要動力和藥物制造工業(yè)技術(shù)進(jìn)步的源頭。
　　
　　合成化學(xué)：生命科學(xué)的揭秘者
　　
　　合成化學(xué)為探索生命科學(xué)規(guī)律提供了重要方法和物質(zhì)基礎(chǔ)。生命的過程歸根到底是生物體內(nèi)一系列的化學(xué)變化過程。不論是物理學(xué)、生物學(xué)還是醫(yī)學(xué)，化學(xué)都是這些“理解化學(xué)變化的學(xué)科”的基礎(chǔ)，是一門中心科學(xué)。因此越來越多的學(xué)科與化學(xué)進(jìn)行融合，并導(dǎo)致了更多交叉學(xué)科的出現(xiàn)。
　　人們對生命現(xiàn)象尚未認(rèn)清的時候，一度認(rèn)為有機(jī)物只有生命體才能產(chǎn)生，人工無法合成，這也是“有機(jī)物”這一名詞的早期含義。但自尿素這一有機(jī)物首次由無機(jī)物氰酸銨成功合成以來，人們的觀念被徹底改變了。同時，合成化學(xué)與生命科學(xué)就這樣第一次被聯(lián)系在一起。人們開始利用合成化學(xué)不斷地合成自然界、人體已有的化合物，同時許多自然界不存在的化合物也被合成創(chuàng)造出來。從起初人們只注重于合成化合物的數(shù)量和結(jié)構(gòu)以及創(chuàng)造新的合成方法，到現(xiàn)在更重視合成物質(zhì)的功能和合成方法的效率，合成化學(xué)取得的在分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和多樣性上的成就極大地推動了生命科學(xué)領(lǐng)域突飛猛進(jìn)的發(fā)展。
　　蛋白質(zhì)（肽）、核酸和碳水化合物（多糖）是構(gòu)成生命過程的基礎(chǔ)物質(zhì)，化學(xué)在這些物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和合成上貢獻(xiàn)卓越。20世紀(jì)初，德國有機(jī)化學(xué)家費歇爾提出多肽是由氨基酸通過酰胺鍵連接而成。1903年，他首次報道了一種合成肽的方法。肽合成技術(shù)的不斷發(fā)展，使得人們在當(dāng)時就能夠合成人體內(nèi)的許多微量活性肽（如胰島素、催產(chǎn)素），促進(jìn)了生命科學(xué)在人體激素調(diào)控方面的研究。而肽合成技術(shù)的突破性進(jìn)展來自1963年美國人梅里菲爾德提出的固相多肽合成技術(shù)（他因此獲得了1984年諾貝爾化學(xué)獎）。這一突破性合成方法的發(fā)明無疑促進(jìn)了生命科學(xué)的發(fā)展，它不僅使得大多數(shù)肽的合成變成了可以通過自動合成儀器實現(xiàn)的“按部就班”的工作，多肽合成的速度和質(zhì)量也大為提高，為生命科學(xué)提供了足量的用于研究的材料，也為醫(yī)藥事業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn)。梅里菲爾德的方法同樣也促進(jìn)了寡核苷酸等的化學(xué)合成的實現(xiàn)，進(jìn)而推動了生物工程的蓬勃發(fā)展。有機(jī)合成化學(xué)家對生理活性寡糖的模擬合成，不僅能驗證天然存在寡糖—生物功能關(guān)系的重要結(jié)論，而且能為進(jìn)一步化學(xué)修飾，合成自然界不存在但具有強(qiáng)大生理功能的產(chǎn)物創(chuàng)造了條件。合成化學(xué)使得碳水化合物的大量制備成為可能，更為重要的是，人類可以根據(jù)需要任意設(shè)計產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，并通過化學(xué)合成使其從紙面上的結(jié)構(gòu)成為實實在在的有用物質(zhì)。
　　
　　20世紀(jì)50年代以來，生命科學(xué)的研究尺度進(jìn)入分子水平，這為合成化學(xué)拓展了一個巨大的發(fā)展空間。隨著人類基因組草圖的繪制完成而引發(fā)的后基因組時代的到來，使蛋白質(zhì)組的研究成為生命科學(xué)的一個重要方向。科學(xué)家們不僅希望了解這樣一些體內(nèi)生物過程的機(jī)制，更需要具備調(diào)控這樣一種過程的能力，從而最終有能力控制、治愈疾病甚至延長壽命。雖然現(xiàn)在已經(jīng)有些許能夠通過調(diào)控基因達(dá)到這一目的的方法，但是遺傳信息并不直接參與生命活動，而是通過控制蛋白質(zhì)的形成間接地指導(dǎo)有機(jī)體的新陳代謝。也就是說，一個基因所含的遺傳信息，通過一系列復(fù)雜的反應(yīng)，最終導(dǎo)致了相應(yīng)蛋白質(zhì)的形成，蛋白質(zhì)再參與到生命的各種活動中去。因此我們可以而且更容易從蛋白質(zhì)水平去進(jìn)行調(diào)控，通過合成一系列的有機(jī)小分子或者小肽進(jìn)行篩選，以調(diào)控某些生物過程。這一方法已經(jīng)成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的主要途徑之一。單從數(shù)量上看，我們大約需要30萬個小分子來調(diào)控不同的基因及其下游的生物過程。由于一個合適的調(diào)控劑可能要從成百、上千乃至數(shù)萬個小分子中才能篩選得到，這就需要合成化學(xué)家提供300萬個甚至3億個候選的化合物，合成化學(xué)大顯身手的時代就這樣又一次出現(xiàn)在了生命科學(xué)領(lǐng)域，這也自然而然地導(dǎo)致了又一個交叉前沿學(xué)科—化學(xué)生物學(xué)的誕生。
　　化學(xué)生物學(xué)是研究生命過程中化學(xué)基礎(chǔ)的科學(xué)，它主要是使用小分子作為工具解決生物學(xué)的問題或通過干擾/調(diào)節(jié)正常過程而了解蛋白質(zhì)的功能。顯然這為新世紀(jì)化學(xué)的發(fā)展，特別是充分發(fā)揮合成化學(xué)的創(chuàng)造力提供了更為廣闊的舞臺。最近，著名雜志《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）刊載了一篇利用化學(xué)小分子替代基因誘導(dǎo)“皮膚干細(xì)胞”的文章。通常情況下，要將成人的皮膚細(xì)胞重編程轉(zhuǎn)化為胚胎干細(xì)胞（即皮膚干細(xì)胞）需要4個基因參與。研究人員利用一種合成的小分子化學(xué)物質(zhì)代替了其中的Sox2和cMyc基因的功能。由于cMyc基因能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，因此利用其轉(zhuǎn)化成的皮膚干細(xì)胞并不能用于人類疾病治療，那么利用這種合成的小分子化學(xué)物質(zhì)取代cMyc基因產(chǎn)生皮膚干細(xì)胞的方法就具有了重要的生物學(xué)意義。這一化學(xué)物質(zhì)為某些需要做移植手術(shù)的患者培養(yǎng)更安全的干細(xì)胞提供了一種可能的有效途徑。更大的驚喜來自于2010年5月，美國遺傳學(xué)家文特爾宣布第一個人造合成細(xì)胞問世。科學(xué)家對絲狀支原體細(xì)菌進(jìn)行基因復(fù)制，產(chǎn)生合成基因組，然后移植給另一個活細(xì)菌山羊支原體，使其成為創(chuàng)造新生命的器皿。這一成果的出現(xiàn)使得人類在未來很可能能夠按照需要創(chuàng)造合成基因組，產(chǎn)生“人造生命”，用以制造生物燃料、藥物或其他化學(xué)品。這一“人造生命”的誕生正是合成化學(xué)、分子生物學(xué)和其他一系列學(xué)科共同作用的結(jié)果，體現(xiàn)了人類對改造自然的無限能動性。
　　
　　合成化學(xué)：現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的基石
　　
　　合成化學(xué)為人類的生存發(fā)揮了不可替代的作用。19世紀(jì)以前，農(nóng)業(yè)上所需氮肥的來源主要是有機(jī)物的副產(chǎn)品，如糞類、種子餅及綠肥等，這顯然不能滿足當(dāng)時農(nóng)業(yè)的需求。由于大氣主要成分就是氮氣，因此如何將大氣中極其穩(wěn)定的氮氣轉(zhuǎn)化成可以被植物利用的物質(zhì)形式即所謂的“固氮”，一直是科學(xué)家關(guān)注的重大課題。
　　利用氮、氫為原料合成氨的工業(yè)化生產(chǎn)曾是一個挑戰(zhàn)性課題，從第一次實驗室研制到工業(yè)化投產(chǎn)，經(jīng)歷了150多年的時間。1909年，德國人哈伯在600℃、200個大氣壓下，用金屬鋨作催化劑，以6％的收率成功地在實驗室中獲得合成氨，開啟了合成氨的新紀(jì)元。后來德國人博施進(jìn)一步改進(jìn)了這一技術(shù)（以鐵為催化劑），成為著名的“哈伯—博施法”合成氨過程。合成氨的原料來自空氣、煤和水，是最經(jīng)濟(jì)的人工固氮方法。今天，合成氨已經(jīng)成為最為重要的化工產(chǎn)品之一，世界上每年合成氨產(chǎn)量超過2億噸，以合成氨為原料的尿素產(chǎn)量達(dá)到1.5億噸，在國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展中占有重要地位。合成氨的工業(yè)技術(shù)結(jié)束了人類完全依靠天然氮肥的歷史，農(nóng)業(yè)上使用的其他氮肥，例如硝酸銨、磷酸銨、氯化銨以及各種含氮復(fù)合肥，也都是以合成氨為原料的。合成氨技術(shù)作為20世紀(jì)最重要的發(fā)明，顯然是當(dāng)之無愧的。由于這項革命性的合成技術(shù)，哈伯和博施分別獲得了1918年和1931年諾貝爾化學(xué)獎，而德國化學(xué)家埃特爾通過研究“哈伯—博施法”，闡明了合成氨相關(guān)表面的反應(yīng)機(jī)理，為合成氨催化劑的研究以及反應(yīng)的控制指明了更為理性的途徑，因此獲得2007年度諾貝爾化學(xué)獎。
　　合成氨和合成尿素的發(fā)展為農(nóng)作物的生長提供了充足的養(yǎng)料，而合成化學(xué)對農(nóng)業(yè)的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)不止于此。大量事實表明，合成材料如農(nóng)用薄膜、滴灌管材、合成農(nóng)藥等同樣為現(xiàn)代農(nóng)業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn)。如果不施用農(nóng)藥，世界糧食產(chǎn)量將因受病、蟲、草害的影響而損失1/3。舉例來說，在美國，如果不使用農(nóng)藥，農(nóng)作物和畜產(chǎn)品將減產(chǎn)30％，而農(nóng)產(chǎn)品的價格將增長50％～70％。由于美國是最大的糧食出口國，這個幅度的下降，會造成世界性的饑荒。不止如此，如果要彌補(bǔ)單產(chǎn)下降所引起的糧食供給減少，就必須開墾大量的土地，這必然會造成自然環(huán)境的破壞，更多的天然雨林或者森林植被要被用來進(jìn)行農(nóng)業(yè)生產(chǎn)；如果不用除草劑，人工除草不僅會大大增加農(nóng)產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，土壤流失的風(fēng)險也將急劇增加；如果不用殺菌劑，不僅花生的產(chǎn)量將下降60％多，由病菌產(chǎn)生的天然毒素（毒性可能強(qiáng)于某些農(nóng)藥）的量也可能會急劇增加，對人類的健康產(chǎn)生威脅。隨著世界越來越開放，外來生物的入侵愈演愈烈，如果一個外來生物入侵，不用化學(xué)農(nóng)藥應(yīng)急處理，而僅依靠生物方法則很難在短期內(nèi)實現(xiàn)完全控制。除了依靠改良品種、提高栽培技術(shù)、應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)以及使用農(nóng)機(jī)、化肥等措施以外，使用農(nóng)藥這一不可或缺的生產(chǎn)資料來防治病蟲草害，是提高農(nóng)作物單產(chǎn)的一個十分重要的手段。我國糧食作物由于使用化學(xué)農(nóng)藥，每年挽回的糧食損失達(dá)5800萬噸。對于我國這樣一個人口眾多、耕地緊張的大國，農(nóng)藥在緩解人口與糧食的矛盾中發(fā)揮了極其重要的作用。
　　不可否認(rèn)的是，農(nóng)藥的長期大量使用，對環(huán)境、生物安全和人體健康都可能產(chǎn)生較大的不利影響。20世紀(jì)曾一度被廣泛使用的農(nóng)藥滴滴涕（DDT）就是一個典型的例子，這給科學(xué)家們提出了一個不容回避的現(xiàn)實問題：在充分肯定農(nóng)藥的有利作用的同時，如何充分認(rèn)識農(nóng)藥對生態(tài)環(huán)境和人體健康產(chǎn)生的危害以及如何防治農(nóng)藥對環(huán)境的污染危害。這既是一個挑戰(zhàn)，但同時也為合成化學(xué)提供了一個更為重要的舞臺。縱觀農(nóng)藥的發(fā)展歷史，從所謂的第一代農(nóng)藥到第五代農(nóng)藥，特別是第三代的昆蟲生長控制劑、第四代的昆蟲行為控制劑和第五代的昆蟲心理控制劑，由過去的殺生、高毒、廣譜到現(xiàn)在的控制、低毒、選擇性農(nóng)藥，這是合成化學(xué)與其他科學(xué)相互協(xié)作、相互促進(jìn)的結(jié)果。
　　同時我們也應(yīng)該看到，近些年來提倡的“回歸天然”、“有機(jī)食品”等概念已經(jīng)深入人心，使得農(nóng)藥似乎成了一個公眾敏感的詞匯，尤其是在當(dāng)今食品安全堪憂的語境下，兼以不斷涌現(xiàn)在公眾面前的晦澀的化學(xué)名詞，如“三聚氰胺”、“化學(xué)火鍋”、“塑化劑”等等，更是將化學(xué)推向了“妖魔化”的境地。于是有人建議：人們不要食用任何一種連它的化學(xué)名字都讀不出來的東西。若真的遵循這樣的原則，恐怕沒有一個人能存活下去，因為就連我們平日食用的白砂糖都不是所有人能讀得出它的化學(xué)名稱。將一些化學(xué)物質(zhì)用于食品領(lǐng)域并不是化學(xué)學(xué)科的錯誤，這不僅需要執(zhí)法機(jī)關(guān)的嚴(yán)格篩查，也需要化學(xué)家的科普宣傳，以減少公眾對化學(xué)的誤解和負(fù)面印象。
　　【責(zé)任編輯】龐 云