糖皮質激素在腫瘤治療中的合理應用

摘 要 糖皮質激素在腫瘤治療過程中發揮著重要作用，包括作為化療方案的組成藥物直接抗腫瘤、治療腫瘤的某些合并癥和腫瘤治療相關不良反應等。本文介紹糖皮質激素在腫瘤治療中的應用范圍、用法及注意事項。

關鍵詞 糖皮質激素 腫瘤 治療

中圖分類號：R977.11 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)12-0581-04

Rational application of glucocorticoids in the treatment of m alignant tumor

ZHOU Xin-li

（Department of Oncology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040）

Abstract Glucocorticoids play an important role in the treatment of m alignant tumor. They exerted direct anti-tumor effects in combined chemotherapy，controlled complications of cancer，and relieved tumor-related adverse reactions. This article introduces the application range，dosage and administration，and precaution of glucocorticoids in treatment of m alignant tumor.

Key words glucocorticoid；tumor；therapy

糖皮質激素（glucocorticoids，GCs。以下簡稱為激素）是由腎上腺皮質分泌的類固醇激素，具有強大的抗炎、免疫抑制和抗過敏作用，在臨床上應用廣泛，而其合理應用一直是大家關注的話題。在腫瘤患者治療過程中，激素也發揮著重要作用，不僅可以作為化療方案的組成藥物直接抗腫瘤，還可以治療腫瘤的某些合并癥和腫瘤治療相關不良反應。但有基礎研究表明，激素可誘導部分實體瘤對化療耐藥，由此降低化療藥物的療效。因此，了解激素在腫瘤治療過程中的作用將有助于其合理應用。

1 作為化療方案主要組成藥物直接抗腫瘤

1.1 淋巴源性惡性腫瘤

激素是淋巴系惡性腫瘤治療中最重要的藥物，因其能誘導淋巴細胞凋亡，故常用于急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的化療。另外，激素在與細胞毒類藥物合用時對腫瘤細胞蛋白質合成抑制增強，并能促進蛋白質分解而使細胞毒類藥物的療效提高。無論是潑尼松、甲潑尼松還是地塞米松，在初治淋巴系統惡性腫瘤的一線化療中均起著關鍵性作用。如急性淋巴細胞白血病誘導方案VDLP（長春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶和潑尼松）、非何杰金淋巴瘤的經典一線化療方案CHOP（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）、何杰金淋巴瘤的ABVD方案（多柔比星、博來霉素、長春新堿和地塞米松）、多發性骨髓瘤的MP方案（美法侖和潑尼松）或VAD方案（多柔比星、長春新堿和地塞米松）中均含有激素；對某些不能耐受標準化療的患者或者在某些急癥情況下甚至可以單用激素緩解病情。對一線化療后復發患者仍可采用含激素的化療方案治療；對某些低度惡性淋巴系統惡性增殖性疾病患者還可以采用小劑量潑尼松作維持治療。在淋巴源性惡性腫瘤治療中，激素的用法一般為每日清晨6至8時一次給予全天劑量，使之與正常節律同步而減少其毒性和不良反應。

在淋巴源性惡性腫瘤治療中使用激素應注意以下幾點——

1）在治療急性白血病中：急性白血病常合并發熱，由于含激素化療方案可以同時控制體溫，往往會掩蓋原有感染所致發熱，從而延誤對感染的及時控制。但在對急性淋巴細胞白血病應用VDLP方案化療時，因激素使用時間較長，常出現骨髓抑制而感染發熱，此時在有效控制感染的情況下應盡量維持原方案中的激素劑量不變直至化療結束。如果感染非常嚴重，則需視當時情況調整所用激素的劑量。由于激素對各種原因引起的炎癥都有明顯的非特異性抑制作用，所以如果潑尼松劑量在10 mg/d左右，可不急于減量；如果＞20 mg/d或者應用針對病原的抗菌治療無效，則應盡快減量以防止感染病灶擴散。

2）在治療淋巴瘤中：激素在未能手術切除的胃腸道惡性淋巴瘤患者中極易引起消化道大出血或者腸穿孔而危及生命；對已行胃或腸節段切除術患者則需特別警惕腫瘤消耗引起的營養不良或低蛋白血癥所致胃腸吻合口愈合延遲。手術后如病變范圍比較局限、無周圍組織和臟器侵犯，一般可在手術后3周左右傷口愈合后才開始化療，首次化療中可以使用激素，但必要時應適當減量。

3）在治療多發性骨髓瘤中：VAD方案常用于復發和難治的多發性骨髓瘤患者的治療，方案中地塞米松的用量達到40 mg/d，并在第1～4、9～12和17～20天應用。激素能阻滯溶骨細胞活動因子、明顯改善臨床癥狀，在方案中起重要作用，不要輕易減量。如果患者必須要用VAD方案，但又合并有控制不滿意的糖尿病或高血壓、或精神癥狀、或隱性感染灶等時，可酌情減量。地塞米松劑量＜20 mg/d可能會降低療效，21.5 mg/d是大多數患者能接受的常規劑量。

1.2 轉移性激素抵抗性前列腺癌

前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤，但幾乎所有初始對內分泌治療敏感的前列腺癌患者最終都將產生激素抵抗而最終死亡。多西他賽加潑尼松3周治療方案是目前激素抵抗性前列腺癌的一線標準化療方案，TAX327研究已證實其能較米托蒽醌聯合潑尼松治療延長患者25%的生存時間[1]，推薦用法為每21天為一療程，其中第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，同時在第1～21天口服潑尼松5 mg、bid。對一線治療耐藥后的患者，二線治療中激素仍有用武之地：每21天為一療程，第1天靜脈滴注米托蒽醌12 mg/m2，同時在第1～21天口服潑尼松5 mg、bid，可使部分患者癥狀減輕、血清前列腺特異抗原水平降低。

2 治療腫瘤的合并癥

2.1 治療上腔靜脈綜合征

上腔靜脈綜合征是上腔靜脈受外圍腫塊壓迫而產生的一組癥候群，多由腫瘤、特別是肺癌和惡性淋巴瘤引起，屬于腫瘤急癥和亞急癥范疇，需及時給予放療或化療，同時應用地塞米松10～20 mg治療3～7 d，可以減輕呼吸困難、緩解放療或化療相關水腫。

2.2 治療脊髓壓迫癥

脊髓壓迫癥是指脊髓受到急性或亞急性壓迫，會產生一系列的神經壓迫癥狀、甚至出現肢體癱瘓。脊髓原發腫瘤或轉移性腫瘤是導致脊髓壓迫癥的主要原因，也是腫瘤急癥，病程短、發展快，盡早放療非常重要。在治療早期，靜脈給予地塞米松可以減輕脊髓水腫、緩解脊髓壓迫癥的疼痛、迅速改善神經系統癥狀及運動功能，推薦用法為每6小時靜脈給予地塞米松10 mg、連用3 d后減量維持到放療結束。

2.3 治療顱內腫瘤所致顱高壓

原發性或繼發性顱內腫瘤可能導致局部腦水腫和顱內壓增高、甚至腦疝形成，治療可采用針對腫瘤本身的放、化療，必要時甚至可以進行手術減壓。激素能夠通過降低毛細血管通透性、改善血腦屏障功能、穩定腦細胞膜離子通道、抑制腦脊液分泌等減輕間質性腦水腫的發生，常與甘露醇聯合使用，一般使用地塞米松每日3～4次、每次10 mg，待針對顱內腫瘤的放療或化療開始1周后再每周減量50%，4周內完全停用或至放療結束。

2.4 治療腎上腺皮質功能減退

下丘腦或垂體附近的腫瘤如垂體瘤、腦膜瘤、松果體瘤甚至轉移性腫瘤均可引起垂體功能減退，致使促腎上腺皮質激素分泌不足，而腎上腺腫瘤則可直接引起促腎上腺皮質激素分泌不足。這兩種因素在臨床上均可能導致腎上腺皮質功能減退，需要使用激素替代治療，常選用潑尼松，劑量視病情輕重調整，盡量模仿生理分泌節律給藥：輕者2.5～5 mg/d，上午8點頓服；中等度者7.5 mg/d，上午8點服5 mg、下午4點服2.5 mg；重者10～15 mg/d，可在下午6點后加服剩余劑量。值得注意的是，由于長期大劑量替代治療會引起較多不良反應，故一旦病情穩定后即需改用維持量，盡可能采用小劑量。

2.5 治療癌性疼痛

激素能穩定神經元細胞膜、阻斷神經肽合成、減輕受損神經根的炎癥水腫、抑制前列腺素合成等，由此發揮其在腫瘤患者中的鎮痛作用。單獨使用口服地塞米松7.5～9.0 mg、qd，每3～5天按30%～50%減量，直到停用或低劑量維持、或聯合其它鎮痛藥物，對中、重度癌痛患者可達到完全或明顯緩解的效果。甲潑尼龍為美國綜合癌癥網絡發布指南中推薦的晚期癌痛用藥，但迄今為止很少見實際應用的文獻報道，試用于腦轉移引起的頭痛、骨轉移引起的疼痛有較好的止痛效果。

2.6 其它（如癌性發熱、乏力、納減等）

激素主要通過抑制體溫中樞對致熱源的反應、減少內熱源的釋放降低體溫，如小劑量潑尼松、地塞米松短程使用。有部分回顧性分析顯示，激素可以改善腫瘤患者的乏力、納減，但由于樣本量小、激素用法用量缺乏統一標準、缺少對照和觀察指標具有主觀性等，結果有待驗證。

3 處理腫瘤治療相關不良反應

3.1 治療放射性損傷（包括放射性肺炎、放射性皮炎、放射性腦病等）

1）放射性肺炎。激素是目前治療放射性肺炎常用而有效的藥物、特別是早期使用更有效，能降低肺實質細胞和微血管的損害程度、減輕肺組織滲出及水腫。可使用潑尼松60～100 mg/d分次口服，癥狀改善后逐漸減量至10～15 mg/d，總療程為3～6周。重癥患者可用地塞米松靜脈滴注10～15 mg/d，癥狀緩解后改為口服，每日3次、每次15 mg；亦可用地塞米松霧化吸入，對減輕全身反應有效。

2）放射性皮炎。是腫瘤放療最常見的并發癥，約87%的放療患者會出現紅斑及其以上的放射性皮膚反應，其中濕性脫皮的發生率為10%～15%。激素類乳膏如1%氫化可的松乳膏可能對緩解局部的干燥和瘙癢有一定作用。Shukla等[2]研究發現，局部應用倍氯松噴霧劑可以減輕乳腺癌術后放療患者的皮膚濕性脫皮發生率。但激素可使皮膚變薄，長期應用具有依賴性，且可能掩蓋表面的感染，使用應謹慎。

3）放射性腦病。對頭頸部腫瘤或顱內腫瘤放療時，腦組織受到放射線照射，在多種因素的聯合作用下會導致神經元變性、壞死，從而引起放射性腦病。對放射性腦損傷的治療可以使用激素，其機制為抗炎消腫、減少細胞因子釋放和抑制免疫反應。雖然激素有助于穩定毛細血管的完整性，卻并不能影響放射性損傷的臨床進程，但在早期以水腫為主要表現時，激素治療有益。有關激素使用的劑量、療程和時機等方面的意見目前尚未統一，早期、短療程、大劑量方案可能更具優點。有研究報道用沖擊劑量甲潑尼龍1 g/d、連用5 d治療放射性腦病14例，癥狀及影像學均有改善，總有效率達85.72%[3]。

3.2 化療嘔吐的防治

地塞米松可用于預防化療所致嘔吐，是最常用的止吐藥物之一，可能是通過抗炎及抗毒素作用、減輕外周神經損害和保持正常的胃腸動力而使嘔吐減輕的。單劑口服地塞米松12 mg或每天單次給藥適用于接受低致吐風險藥物化療者；化療前半小時聯合給藥地塞米松和5-羥色胺-3（5-HT3）受體拮抗劑適用于接受高、中致吐風險藥物化療患者，可增強5-HT3受體拮抗劑的活性。

3.3 某些化療治療的預處理

為預防過敏反應，可在紫杉醇類藥用藥前12和6 h各口服地塞米松20 mg。為了降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度，培美曲塞治療過程中包含了口服地塞米松每日2次、每次4 mg于給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3 d的預處理方案。另外，近年來抗腫瘤生物靶向藥物的使用越來越多，如利妥昔單抗用于CD20陽性的B細胞淋巴瘤、曲妥珠單抗用于HER2過度表達的乳腺癌、西妥昔單抗用于K-ras野生型結腸直腸癌等。在使用這些生物制劑前，為避免出現過敏反應，常規靜脈推注地塞米松5 mg。

3.4 化療藥物外滲的處理

化療藥物輸注過程中漏出或滲浸到皮下組織中可能會造成皮下組織的損傷，嚴重者會引起組織壞死和潰爛。此時除使用適當的解毒劑外，可直接應用普魯卡因2 ml加50～100 mg的氫化可的松或0.5%利多卡因5～10 ml加地塞米松5 mg局部皮下封閉注射，以緩解疼痛、減輕組織損傷。如靜脈內、外同時封閉治療，效果可能更好，具體用法是：用2%利多卡因100 mg、地塞米松5 mg加生理鹽水10 ml配制成封閉液，把1/2量的封閉液從原靜脈通路緩慢注入靜脈血管內以保護血管內皮，然后將剩余的1/2量封閉液作局部皮下封閉注射。

3.5 骨髓抑制

對化療過程中出現骨髓抑制、導致血小板降低至20×109/L以下或有臨床出血表現的患者，在沒有單采血小板輸入的條件下可考慮給予潑尼松30 mg/d，因為潑尼松能改善毛細血管的脆性、減少出血危險。一般應用1周左右，待骨髓抑制有所恢復、血小板數量有所上升和出血傾向緩解后即可停用，不需逐漸減量。

對那些預計生存期有限的腫瘤患者如顱內腫瘤患者等需要使用激素時，通常長期使用才出現的不良反應如骨質疏松、血糖輕度升高等對患者的影響不大。但對生存期長的腫瘤患者如淋巴瘤、乳腺癌患者，使用激素時必須注意其所有、包括停藥引起的不良反應。腫瘤患者使用激素時還要考慮激素對腫瘤治療可能存在的影響。體外研究發現，地塞米松能抑制順鉑和氟尿嘧啶誘導的乳腺癌細胞凋亡、促進腫瘤細胞的生長[4]，抑制氟尿嘧啶、順鉑、吉西他濱或γ射線引起的結腸癌和肝癌細胞凋亡。在地塞米松存在的情況下，結腸癌和肝癌細胞的生存能力增強、生長加快[5]。雖然這些實驗使用的激素濃度遠超臨床用藥濃度，但臨床應用激素的濃度是否會影響腫瘤治療的效果目前尚無結論。不過，這已提醒臨床醫生，在給腫瘤患者使用激素時應嚴格掌握適應證，避免不必要的選用。

4 典型病例介紹

女性患者，54歲，因“咳嗽8個月余、頭暈3個月”入院。既往有高血壓史10年余，口服卡托普利后血壓控制在130/88 mm Hg左右；糖尿病史3年，口服阿卡波糖使空腹血糖維持在7～8 mmol/L；有慢性乙型肝炎大三陽史20年，肝功能正常。身體檢查：血壓135/90 mm Hg，淺表淋巴結無腫大；心、肺、腹無殊，左下肢肌力減退，病理征陰性；肺CT示左下肺有不規則腫塊7.5×6 cm，部分突入縱膈；頭顱MRI示右頂葉單發占位2×2 cm，伴周圍水腫；骨ECT示骨盆彌漫性骨質破壞；氣管鏡下活檢示腺癌。診斷為“左肺腺癌，cT4N2M1”。入院后1周針對顱內病灶行γ刀放療，放療前3天及放療開始后1周內給予甘露醇250 ml加地塞米松5 mg靜脈滴注以減輕水腫。放療結束后即開始全身化療，采用肺腺癌一線化療方案培美曲塞加順鉑治療，同時口服地塞米松每日2次、每次4 mg，于培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3 d，未出現過敏反應；化療給藥前給予昂丹司瓊8 mg和地塞米松5 mg靜脈推注，化療當天及第2天出現輕度惡心及胃納減低，無嘔吐。化療后出現I度骨髓抑制。化療2個療程后，肺內腫塊縮小至2.5×2.1 cm。繼續原方案化療4個療程后患者出現腰痛，疼痛評分7分，左下肢活動不便，腰椎MRI示L3椎體壓縮性骨折，顱內有新發病灶，病情進展，給予地塞米松7.5 mg口服3 d及唑來膦酸4 mg 1劑緩解腰痛，腰椎放療開始后2 d停用地塞米松，NRS評分2分，至放療結束腰痛消失。放療同時口服厄羅替尼150 mg、qd，2個月后病情仍進展，對癥支持治療約6周后因多器官功能衰竭死亡。患者總生存期8個月，病程中血壓控制良好，但血糖一度升高至31 mmol/L，改用胰島素治療后空腹血糖穩定在10 mmol/L，未出現酮癥。另外，患者于診斷之初、放療和化療開始時即口服拉米夫定抑制肝炎病毒，病程中未出現肝功能異常。

該病例為晚期肺癌腦轉移及骨轉移患者，在其8個月的診治過程中多次使用激素，包括顱內占位伴發的腦水腫、顱內病灶放療過程中的脫水、化療藥物培美曲塞治療的預處理及與昂丹司瓊聯合防治順鉑引起的嘔吐，在出現腰椎轉移性腰痛后及腰椎放療時又短程使用了地塞米松，在使用激素的各個環節均取得了一定療效。雖然出現了一過性血糖升高，但改用胰島素后血糖得到了有效控制，未出現其它激素相關不良反應。

參考文獻

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（收稿日期：2011-08-03）