兒童中樞性性早熟治療研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R977 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533(2011)12-0591-03

性早熟是指兒童性發(fā)育的年齡顯著提前，常指女童在8歲前、男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病 [1]，如女孩乳房發(fā)育、男孩外生殖器增大等。中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）又稱(chēng)真性性早熟，是指由于提前激活了人體下丘腦-垂體-性腺軸功能，下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量，導(dǎo)致性腺發(fā)育、分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)、功能成熟。

1 性早熟的發(fā)病率上升

近年來(lái)，性早熟的發(fā)病率顯著增高，已成為當(dāng)前最常見(jiàn)的小兒內(nèi)分泌疾病之一。根據(jù)復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兒童少年衛(wèi)生學(xué)教研室與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行的臨床流行病學(xué)調(diào)查，上海地區(qū)的性早熟發(fā)病率為1 000/10萬(wàn)人左右[2]。目前上海約有300萬(wàn)名孩子，按照性早熟發(fā)病率，保守估計(jì)有3萬(wàn)例性早熟患兒，大多數(shù)患兒年齡在6～8歲左右。從性早熟發(fā)病比例來(lái)看，女孩發(fā)生性早熟遠(yuǎn)多于男孩，女：男=（4～5）：1[2]；中樞性性早熟亦是女孩比例更高，女：男=23：1。

2 性早熟發(fā)病率上升的可能因素

引發(fā)性早熟的病因并不十分清楚，目前已知的原因包括光照過(guò)度、遺傳因素、其它疾病或者腫瘤、環(huán)境污染、攝入含有外源性激素的食物和藥物、營(yíng)養(yǎng)和生活水平提高、媒體傳播與性相關(guān)內(nèi)容的顯著增多等[2]。

3 性早熟的危害

性早熟對(duì)患兒的主要危害在于，由于青春期提前、性征提前出現(xiàn)，女孩往往出現(xiàn)乳房發(fā)育、甚至月經(jīng)來(lái)潮，但由于年齡較小，生活上還不會(huì)自理，智力和性心理均未成熟，容易對(duì)患兒的心理產(chǎn)生不利影響，給家長(zhǎng)造成精神上和照料上的負(fù)擔(dān)，引發(fā)社會(huì)問(wèn)題。另外，性早熟的患兒往往伴隨著骨骼生長(zhǎng)的加速，故患兒雖暫時(shí)較同齡兒高，但由于其骨骺提前融合，成年后身材往往比正常人矮小。

4 治療性早熟的常用藥物

4.1 GnRH類(lèi)似物（GnRH-a）

GnRH-a是目前治療CPP最有效的藥物。GnRH-a除能有效抑制下丘腦-垂體-性腺軸的功能外，還能有效延緩骨齡（bone age，BA）的進(jìn)展和骨骺的閉合，達(dá)到改善患兒成年后最終身高的治療目的[3～5]。

4.1.1 作用機(jī)制

天然GnRH為10肽。目前國(guó)內(nèi)常用的幾種GnRH-a都是將其第6位上左旋的甘氨酸殘基代之以某種右旋的氨基酸殘基[5]。這種類(lèi)似物比天然的GnRH對(duì)受體具有更高的親和力，同時(shí)在體內(nèi)不易被迅速降解，具有更長(zhǎng)的半衰期。這樣，GnRH-a既能牢固又能持續(xù)地與受體結(jié)合，使受體不能與自身分泌的GnRH結(jié)合，GnRH受體產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，而使垂體對(duì)下丘腦釋放的GnRH失去敏感性，垂體促性腺激素分泌因此受到抑制，使性腺合成和分泌性腺激素明顯減少，過(guò)早出現(xiàn)的第二性征消退，從而達(dá)到治療CPP、改善最終身高的目的。

4.1.2 常用藥物

CPP治療目的的核心是改善患兒成年期的最終身高，同時(shí)需注意妥善處理性早熟帶來(lái)的一系列心理問(wèn)題。一般應(yīng)用GnRH-a治療CPP。目前國(guó)內(nèi)常用的GnRH-a制劑有曲普瑞林(triptorelin)和亮丙瑞林(leuprorelin)[6]。曲普瑞林是在第6位上以色氨酸置換了天然的L-甘氨酸，其它位點(diǎn)未改變，保持了天然GnRH 10肽的結(jié)構(gòu)，是迄今最接近天然GnRH的結(jié)構(gòu)，具有最高的相對(duì)生物效價(jià)，相對(duì)生物效價(jià)為100[7]。亮丙瑞林將第6位上左旋的甘氨酸殘基代之以某種右旋的氨基酸殘基的同時(shí)，還將第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成為9肽化合物。這兩種人工替代都增加了GnRH-a的生物活性和延長(zhǎng)了其在體內(nèi)的半衰期。

4.1.3 臨床應(yīng)用

20世紀(jì)80年代初以來(lái)，GnRH-a開(kāi)始廣泛應(yīng)用于治療CPP，取得較理想的效果。此類(lèi)藥物最大的優(yōu)點(diǎn)是能有效阻抑骨齡的增加，是目前已知藥物中抑制骨齡效果最佳的。性早熟患兒往往骨齡大于年齡（CA），所以BA/CA比值大，而經(jīng)過(guò)GnRH-a治療后，BA/CA比值下降，實(shí)現(xiàn)了CA對(duì)BA 的追趕。遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)觀(guān)察顯示，患兒的最終身高高于治療開(kāi)始時(shí)按骨齡預(yù)測(cè)的最終身高[6]。

4.1.4 應(yīng)用指征

首先必須明確診斷為CPP，同時(shí)生長(zhǎng)潛能明顯受損但有剩余生長(zhǎng)潛能，即骨齡明顯超前而骺端尚未融合者方考慮用GnRH-a進(jìn)行治療。適用的指征包括：1)女孩8歲前乳房增大、10歲前出現(xiàn)初潮，男孩9歲前睪丸增大，并出現(xiàn)其它第二性征。2)骨齡較實(shí)際年齡提前至少1年半甚至2年以上，同時(shí)女童不大于11.5歲、男童不大于12.5歲。3)預(yù)測(cè)成年期最終身高過(guò)低，如女童低于150 cm、男童低于160 cm，或者明顯低于其遺傳靶身高減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者。4)骨齡大于身高年齡，或以骨齡判斷的身高低于正常參考值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者。5)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，黃體生成素（LH）的峰值超過(guò)卵泡刺激素(FSH)的峰值，即LH/FSH＞1[1]。對(duì)于乳房早發(fā)育的女孩，必須在治療前觀(guān)察其發(fā)育進(jìn)展的情況，如果乳房時(shí)大時(shí)小、骨齡愈合加速不明顯，多為部分性性早熟，不必使用GnRH-a進(jìn)行治療。但若發(fā)展迅速，進(jìn)展為CPP，達(dá)到適用指征時(shí)就可以考慮用GnRH-a治療。在治療前，還需作頭顱蝶鞍部位的CT或MRI、最好是增強(qiáng)法，以排除中樞腫瘤。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤，應(yīng)針對(duì)腫瘤進(jìn)行必要的手術(shù)摘除[1，8]。

4.1.5 使用與監(jiān)測(cè)

1）劑量與療程。首劑一般為80～100 g/kg，2周后可以加強(qiáng)1次，以后每4周左右1次，劑量60～80 g/kg。劑量需個(gè)體化，同時(shí)根據(jù)性激素水平的變化、骨齡變化、年齡的增長(zhǎng)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整 [1] 。為改善成年期身高，國(guó)外使用GnRH-a的療程一般至少需要2年[9]，目前國(guó)內(nèi)多為1～2年，也有部分患兒使用2年以上。女童一般維持治療到10周歲左右，在骨齡12.0～12.5歲時(shí)停止治療；男童一般在骨齡13.5歲時(shí)停止治療。當(dāng)接受治療的患兒年齡追趕上骨齡、同時(shí)骨齡已達(dá)正常青春期啟動(dòng)年齡(＞8歲)且預(yù)測(cè)身高可達(dá)到遺傳靶身高時(shí)可以停止用藥，使其性腺軸功能重新啟動(dòng)，同時(shí)定期隨訪(fǎng)。大多數(shù)女孩停藥3～6個(gè)月后乳房又開(kāi)始增大，1～2年內(nèi)出現(xiàn)初潮[1，9]。

2）監(jiān)測(cè)。治療過(guò)程中每2～3個(gè)月檢查第二性征、測(cè)量身高；首劑3個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對(duì)女童只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇濃度或陰道涂片(成熟指數(shù))，男童則復(fù)查血清睪酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6～12個(gè)月復(fù)查骨齡1次，女童同時(shí)復(fù)查子宮、卵巢B超[6]。應(yīng)用GnRH-a尚未見(jiàn)有明顯副作用報(bào)道，但需注意緩釋劑所致過(guò)敏反應(yīng)[9]。治療初期，由于大劑量給藥，會(huì)先出現(xiàn)一個(gè)短暫的促性腺激素升高的現(xiàn)象，臨床上稱(chēng)之為“點(diǎn)火效應(yīng)”。當(dāng)達(dá)到有效治療濃度時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)垂體脫敏和降調(diào)節(jié)作用，此時(shí)可能出現(xiàn)陰道出血，但一般僅1～2次。在其它婦產(chǎn)科報(bào)道中，個(gè)別患者經(jīng)GnRH-a治療后可出現(xiàn)熱疹、頭痛、情緒變化、失眠、肌痛、浮腫、體重增加或多囊卵巢等不良反應(yīng)[10，11]。

4.2 生長(zhǎng)激素（GH）

目前常用的是基因重組技術(shù)生產(chǎn)的GH，與人垂體分泌的生長(zhǎng)激素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上完全一致。GH能夠刺激長(zhǎng)骨干骺端軟骨板的細(xì)胞分裂增值，促進(jìn)四肢長(zhǎng)骨的線(xiàn)性生長(zhǎng)，從而達(dá)到改善身高的目的。大部分病情較重的CPP患兒采用GnRH-a治療一段時(shí)間后，身高增長(zhǎng)的速度會(huì)明顯減慢。為了既能延長(zhǎng)身高增長(zhǎng)的時(shí)間、又使身高增長(zhǎng)的速度不明顯減慢，充分發(fā)揮患兒身高增長(zhǎng)的潛能，可使用GnRH-a和GH聯(lián)合治療，這對(duì)患兒最終身高的改善有明顯效果[12，13]。

4.3 傳統(tǒng)治療藥物

醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）的作用是通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制使中樞促性腺激素釋放減少，從而達(dá)到減緩性征發(fā)育的目的；環(huán)丙孕酮作用于靶細(xì)胞，拮抗雄激素，同時(shí)拮抗促性腺激素的分泌，作用機(jī)制和效應(yīng)類(lèi)于醋酸甲羥孕酮。此兩種藥物能抑制性腺發(fā)育、卻不能有效抑制骨成熟加速，所以很難改善患兒的最終身高，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生抑制腎上腺皮質(zhì)功能的副作用。達(dá)那唑（danazol）抑制LH的合成與分泌，抑制雌二醇的合成，但有弱雄激素作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男性化特征；酮康唑可以抑制性激素合成，但有腎上腺皮質(zhì)抑制作用，同時(shí)可能對(duì)肝功能有損害，不能用于長(zhǎng)期維持治療。

4.4 中藥

中醫(yī)認(rèn)為性早熟的病因是腎陰虛相火旺，身體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)的提前發(fā)動(dòng)和功能的亢進(jìn)。按照中醫(yī)辨證施治的原則，可給予滋腎陰瀉相火的中藥，比如生地、炙龜板、黃柏、知母等，中成藥可用大補(bǔ)陰丸、知柏地黃丸等。上海市兒童醫(yī)院、兒科醫(yī)院使用滋陰瀉火類(lèi)中藥，例如抗早熟I號(hào)、抗早熟II號(hào)，均取得良好效果。有報(bào)道稱(chēng)，中藥能使患兒下丘腦-垂體-性腺軸功能亢進(jìn)的程度明顯好轉(zhuǎn)，子宮卵巢出現(xiàn)回縮，第二性征消退，減慢骨骼的生長(zhǎng)，延緩骨骼的成熟，從而防止骨骺過(guò)早融合，改善患兒的最終身高[14，15]。

5 結(jié)語(yǔ)

CPP源于下丘腦提前增加了GnRH的分泌和釋放量、提前激活了性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)，骨齡提前，會(huì)影響患兒心理健康和成年最終身高。CPP治療的主要目的是改善患兒的成年期最終身高。目前，臨床上治療CPP有多種藥物，治療方案也不盡相同。傳統(tǒng)治療的藥物包括中藥、達(dá)那唑、環(huán)丙孕酮、醋酸甲羥孕酮、酮康唑等。但是應(yīng)用最廣泛、療效最確切的是GnRH-a。GnRH-a療效確切，不良反應(yīng)小，對(duì)性腺的抑制是可逆的，停藥后仍能有正常的青春發(fā)育過(guò)程。經(jīng)過(guò)GnRH-a的治療，患兒的最終身高根據(jù)報(bào)道可增長(zhǎng)3.5～6.5 cm，最多達(dá)10 cm[3，16]。GnRH-a為目前治療CPP最理想的藥物。

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（收稿日期：2011-08-24）