miRNA與不同癌癥關(guān)系的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】miRNA；癌癥；診斷；治療；預(yù)后

微小RNA(miRNA)為一類在動(dòng)植物中廣泛存在的非編碼蛋白質(zhì)，由21～25個(gè)核苷酸構(gòu)成，其表達(dá)具有組織特異性和時(shí)序特異性。目前研究表明，miRNA參與了生命過程中一系列的重要過程，與癌癥的發(fā)生、診斷、治療和預(yù)后密切相關(guān)［1］。

1 miRNA與消化系統(tǒng)癌癥的關(guān)系

對(duì)于miRNA作為癌基因或抑癌基因的發(fā)現(xiàn)提高了對(duì)消化系統(tǒng)癌癥的認(rèn)識(shí)，檢測(cè)消化系統(tǒng)癌癥組織中特定miRNA是否突變，不僅有利于了解腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，還為消化系統(tǒng)癌癥的診斷、治療和預(yù)后提供有力工具。在人類胰腺癌及B細(xì)胞腫瘤中發(fā)現(xiàn)了另一種與c-myc有協(xié)同作用的miRNA(miR-155/BIC)的過表達(dá)［2］。Volinia等［3］用芯片分析了結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌、胰管癌等的miRNA表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，miR-21均顯著過表達(dá)，提示其在腫瘤形成過程中起廣泛的致癌作用。miRNA let-7家族是典型的有抑癌基因作用的分子在結(jié)腸癌等腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，let-7負(fù)調(diào)控原癌基因Ras/let-60的表達(dá)［4］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌組織中，miR-143和miR-145的表達(dá)明顯下調(diào)。Zhang等［5］發(fā)現(xiàn)胃癌患者組織與正常組織相比，miR 1et-7a表達(dá)明顯下調(diào)，說明其可能在胃癌的發(fā)展過程中起重要的作用。

2 miRNA與血液系統(tǒng)癌癥的關(guān)系

生物信息學(xué)的發(fā)展和靶基因?qū)嶒?yàn)的確定有助于破譯miRNA在調(diào)控正常血細(xì)胞分化以及相關(guān)血液系統(tǒng)腫瘤中的詳細(xì)分子機(jī)制。目前研究表明，部分miRNA可影響造血細(xì)胞的定向分化，與白血病、淋巴瘤的發(fā)病有關(guān)。Calin［6］發(fā)現(xiàn)在B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)，miRNA-15a和miRNA-16-1的表達(dá)存在較高的缺失或下調(diào)。目前已有與急性髓細(xì)胞白血病(AML)、成人慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)等及臨床結(jié)果有關(guān)的miRNA表達(dá)標(biāo)簽的報(bào)道［7］；此外，與白血病有關(guān)的幾種miRNA也被闡明。

3 miRNA與生殖系統(tǒng)癌癥的關(guān)系

一些miRNA在依賴性和非依賴性前列腺癌中有不同表達(dá)，而且有研究已經(jīng)分析了miRNA在非依賴性前列腺癌中的功能角色，揭示了miRNA在非依賴性前列腺癌發(fā)生和進(jìn)展中的重要作用。miR-221和miR-222在腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)，在依賴性和非依賴性前列腺癌細(xì)胞系中，miR-221和miR-222的含量有明顯差異［8］。有研究表明［9］卵巢癌細(xì)胞內(nèi)miR-210持續(xù)興奮，miR-210下調(diào)E2F3（細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白）表達(dá)的作用的減弱可使細(xì)胞在此轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)下過度增殖并免于凋亡，形成卵巢癌發(fā)生的病理基礎(chǔ)之一。Lui等［10］研究發(fā)現(xiàn)子宮頸癌患者與正常人有6種miRNAs表達(dá)具有顯著差異，在子宮頸癌患者中，miR-143表達(dá)減弱，miR-21表達(dá)增強(qiáng)，可作為腫瘤標(biāo)記物，證實(shí)了miRNA在子宮頸癌中差異表達(dá)具有診斷價(jià)值。近來陸續(xù)有研究報(bào)道一些miRNAs參與了人類乳腺癌癌形成、癌演進(jìn)以及轉(zhuǎn)移。Iorio等［11］使用微陣列分析了76例乳腺腫瘤和34例正常組織，發(fā)現(xiàn)人乳腺癌中明顯上調(diào)的miRNAs有miR-21、miR-155；明顯下調(diào)的有miR-10b、miR-125b、miR-145。

4 miRNA與頭頸癌癥的關(guān)系

目前，miRNA在頭頸癌癥中的研究主要涉及濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、舌癌、口咽癌、喉癌和喉咽癌等，涉及近200種miRNA［12］。Pallante等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺乳頭狀瘤中有3種miRNAs高表達(dá)，他們分別是miR-221、miR-222和miR-181。Hebert等［14］發(fā)現(xiàn)miRNA-98能調(diào)控頭頸部鱗狀細(xì)胞癌HMGA2(3-羥基-3 甲基戊二酸2)的表達(dá)，HMGA2能增強(qiáng)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑(包括阿霉素和順鉑類)的敏感性。Tran等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，在舌癌、口咽癌、喉癌、喉咽癌這4種細(xì)胞株中，31種miRNAs表達(dá)上調(diào)，23種miRNAs表達(dá)下調(diào)。這下調(diào)的23種miRNAs被看作存在有抑癌基因，抑癌基因通常通過抑制癌基因，或者通過促進(jìn)細(xì)胞分化和凋亡基因而起作用。

5 miRNA與呼吸系統(tǒng)癌癥的關(guān)系

miRNA在腫瘤組織中的特異性對(duì)呼吸系統(tǒng)癌癥的診斷分型有重要作用。Mascaux等［16］分析了來源于熒光支氣管鏡下活檢的60份組織，其中非吸煙正常組織、吸煙的正常熒光組織和低熒光組織、增生肥大組織、化生組織、輕度不典型增生組織、中度不典型增生組織、重度不典型增生組織、原位癌、浸潤(rùn)性鱗癌各6份，發(fā)現(xiàn)支氣管肺癌發(fā)生的整個(gè)過程均伴隨著miRNA表達(dá)譜的改變，而且miRNA在支氣管肺癌形成的早期階段就已參與其中，故miRNA可能成為肺癌早期檢測(cè)的工具。另外，miRNA表達(dá)譜能非常有效地預(yù)測(cè)和區(qū)分低分化和高分化、原位癌和浸潤(rùn)癌之間的組織類型。Lebanony等［17］應(yīng)用高通量微陣列法檢測(cè)122例非小細(xì)胞肺癌患者miRNA表達(dá)，同時(shí)用qRT-PCR技術(shù)在20個(gè)非小細(xì)胞肺癌石蠟組織中的進(jìn)行驗(yàn)證，證實(shí)has-miR-205是鱗癌的一個(gè)高度明確的標(biāo)志物。另外Hayashita等［18］現(xiàn)miR-17-92族在5種小細(xì)胞肺癌株及5例小細(xì)胞肺癌標(biāo)本中顯著擴(kuò)增及過度表達(dá)，有可能成為小細(xì)胞肺癌的診斷指標(biāo)。

6 miRNA與其它癌癥的關(guān)系

黑色素瘤是皮膚癌中轉(zhuǎn)移性最強(qiáng)的一種，在臨床的晚期治療中具有相當(dāng)強(qiáng)的耐藥性，研究證實(shí)黑色素瘤和卡波西式肉瘤的發(fā)病機(jī)制與miRNA有關(guān)［19］。2006年，在原代培養(yǎng)的黑色素瘤細(xì)胞系中存在非正常高頻拷貝miRNA［20］。

7 小結(jié)與展望

miRNA的發(fā)現(xiàn)無疑是對(duì)現(xiàn)有的真核生物基因表達(dá)調(diào)控的一個(gè)補(bǔ)充，盡管對(duì)miRNA的研究還處于初級(jí)階段，但miRNA的作用目標(biāo)靶和活性機(jī)制是許多研究人員的關(guān)注熱點(diǎn)，由miRNA所介導(dǎo)的RNA干擾研究正迅速地從基礎(chǔ)研究領(lǐng)域邁進(jìn)臨床應(yīng)用領(lǐng)域。顯然，RNA干擾為抑制致病基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制致病基因的功能提供了一個(gè)非常有效的方法，這種方法優(yōu)于以往基因治療方面的任何一種方法。在不久的將來，隨著對(duì)miRNA的深入研究，可將癌癥的治療“鎖定”在原癌基因、癌基因、腫瘤抑制因子等的表達(dá)調(diào)控上，從根本上治療腫瘤。

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