血小板減少疾病的研究進(jìn)展

[摘要] 血小板在麻醉及手術(shù)中參與止血和凝血，血小板數(shù)量減少與疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)，基于其重要的臨床意義，本文回顧了近年來血小板減少疾病的研究進(jìn)展，作一綜述.

[關(guān)鍵詞] 血小板減少 ； 疾病 ； 研究進(jìn)展

[中圖分類號]R554.+6[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號]1673-9701（2011）20-27-04

The Progress of Studyon Thrombocytopenic Disease

ZHAO Zonggui1ZHANG Ziyun2

1.Department of Anesthesiology， the People’s Hospital of Yunxian County in Yunnan Province，Yunxian 675800，China；2.The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical College， Kunming 650101，China

[Abstract] Platelet Paticipates in hemostasis and coagulation during anaesthesia and operation， thrombocytopenia play an important role in the process and prognosis of disease，the literature on thrombocytopinic disease that was published in the past few years was reviewed because of the important clinical significance.

[Key words] Thrombocytopenic； Disease； The progress of study

血小板作為一種獨(dú)立的血液成分，是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿裂解脫下來的具有生物活性的小塊胞質(zhì)，具有黏附、聚集和釋放的功能，既履行生理止血和維持血管壁完整的任務(wù)，又活躍地參與凝血和多種炎癥反應(yīng)，在疾病的發(fā)展變化中起重要的作用。血小板計(jì)數(shù)是衡量血液止血和凝血功能的一個重要指標(biāo)， 當(dāng)血小板在（20～50）×109/L 時(shí)，可有輕度出血或手術(shù)后出血癥狀；當(dāng)?shù)陀?0×109/L，可有較嚴(yán)重的出血，血小板減低與疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)，基于其重要的臨床意義，本文回顧了近年來血小板減少疾病的研究進(jìn)展，總結(jié)如下。

盡管不同疾病導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制各不相同，但是總的說來主要有以下幾個方面： ①血小板生成減少；②血小板破壞或消耗增多；③血小板分布異常。以此為依據(jù)，常見的血小板減少可以分為以下幾類。

1血小板生成減少

1.1獲得性巨核細(xì)胞生成障礙

獲得性巨核細(xì)胞生成障礙多見于長期大量飲酒者，每天飲酒1L，連續(xù)15d可能出現(xiàn)巨核細(xì)胞增生不良引起的血小板減少癥。主要原因在于酒精對骨髓的抑制作用。當(dāng)停止酒精攝入2～3d 后血小板即增加，起初血小板甚至高于正常，10d左右恢復(fù)正常水平。長期大量酒精攝入可能引起葉酸缺乏，從而導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血和全血細(xì)胞減少，并可能產(chǎn)生酒精性肝硬化，出現(xiàn)脾臟腫大等癥狀。

1.2再生障礙性貧血

再生障礙性貧血是一種罕見的骨髓造血功能衰竭紊亂，以致全血細(xì)胞減少的難治性疾病。往往同時(shí)有紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的減少，故癥狀表現(xiàn)為較重的貧血、易感染和出血等。病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，繼發(fā)性多為藥物及化學(xué)物質(zhì)、放射性物質(zhì)及一些疾病引起。原發(fā)性原因不明。治療上目前多采用雄激素、免疫抑制劑（p-ALG[1]，環(huán)孢霉素A等）、糖皮質(zhì)激素等。也常采取中西醫(yī)綜合治療。還可根據(jù)情況做脾切除和骨髓移植。

1.3腫瘤

可以是造血系統(tǒng)自身的腫瘤，也可能是轉(zhuǎn)移腫瘤浸潤骨髓，造成增生低下。前者多見血小板減少，而白細(xì)胞增加，如白血病；而后者則是全血細(xì)胞減少，并且常有其他部位腫瘤診斷史。

2血小板破壞或消耗增多

2.1特發(fā)性（免疫性）血小板減少性紫癱（ITP）

特發(fā)性血小板減少性紫癜屬祖國醫(yī)學(xué)的“血證”、“發(fā)斑”等范疇，是因免疫功能障礙導(dǎo)致的一種器官特異性自身免疫性出血性疾病。近年研究顯示，細(xì)胞因子異常紊亂在ITP的發(fā)病中也起了很重要的作用[2]。TNF-α作為一種重要的免疫調(diào)控因子，參與了機(jī)體的免疫反應(yīng)，它不僅促進(jìn)B 細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，使免疫球蛋白分泌增加， 同時(shí)還參與調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的活化[3]。ITP是小兒最常見的出血性疾病。其主要臨床特點(diǎn)是：皮膚、黏膜自發(fā)性出血、血小板減少、出血時(shí)間延長和血塊收縮不良，骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育受到抑制。急性ITP病例在6個月內(nèi)治愈者占70% ～90%， 余10% ～30%可反復(fù)發(fā)作，轉(zhuǎn)為慢性ITP， 病程超過6個月， 甚至遷延10余年[4]。近年來的研究表明，ITP 患者體內(nèi)血小板減少不但由于外周血液循環(huán)中有抗體存在，同時(shí)骨髓微環(huán)境中也存在著異常活化的免疫反應(yīng)[5]。骨髓涂片及骨髓切片中巨核細(xì)胞的數(shù)量與ITP的長期治療有著明顯的關(guān)聯(lián)，能夠預(yù)測ITP患者的治療效果[6]。

2.2血栓性血小板減少性紫癜（TTP）

是一種以微血管病性溶血性貧血和血小板減少為主要特征、常伴有神經(jīng)精神癥狀、腎臟損害、發(fā)熱等癥狀和體征的血栓性微血管病。由于該病發(fā)病率相對較低，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，加之TTP典型“五聯(lián)征”（血小板減少、微血管病溶血性貧血、發(fā)熱、神經(jīng)精神癥狀、腎功能損害）僅見于少數(shù)患者（＜40%）， 臨床表現(xiàn)多樣， 誤診率和病死率高[7]。目前病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，研究表明，TTP 分為遺傳性TTP 和獲得性TTP ，前者為常染色體隱性或顯性遺傳，多為兒童發(fā)病，2/3 首次發(fā)病在10 歲以內(nèi)，尤其是剛出生嬰兒，與血管性血友病因子裂解酶（von Willebrand factor cleaving protease，ADAMTS-13） 的突變及自然變異有關(guān)，后者多為成人發(fā)病，是后天獲得性ADAMTS-13 缺乏，與感染、妊娠、免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植、腫瘤和某些藥物應(yīng)用等有關(guān)[8]。

2.3感染相關(guān)性血小板減少癥

細(xì)菌、病毒感染可直接損傷巨核細(xì)胞，在這種情況下骨髓巨核細(xì)胞常有減少；血小板可被細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素直接破壞，或由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)所破壞，當(dāng)血小板低于60×109/L伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱時(shí)應(yīng)仔細(xì)尋找感染灶，出血輕微者則以治療感染為主，一旦感染控制血小板將迅速回升。

① HIV感染：在HIV感染的患者中常常發(fā)現(xiàn)血小板減少，我們對AIDS患者血小板減少的危險(xiǎn)因素知之甚少[9]，這與出血事件和非出血死亡緊密相關(guān)。在HIV感染的患者血常規(guī)檢查中常為單一的血小板減少，容易誤診。Khorvash F 等[10]報(bào)道一個主訴發(fā)燒、咳嗽、體重減輕、盜汗的AIDS患者在5個月內(nèi)血常規(guī)檢查中只有血小板減少，一直被誤診為血栓性血小板減少性紫癜，接受55次血漿置換治療。HIV感染與血小板減少有相關(guān)性[11]，在行外科手術(shù)時(shí)可能發(fā)生危險(xiǎn)的出血，主要原因?yàn)槊庖呓閷?dǎo)，血小板在外周血中被血小板抗體所破壞，被HIV感染的巨核細(xì)胞血小板生成不足[12]，藥物對祖細(xì)胞的影響，或血栓性血小板減少性紫癜導(dǎo)致[13]。HIV-2 病毒在委內(nèi)瑞拉一對異性戀患者中提取到，其中一個患者表現(xiàn)為不斷加重的血小板減少，發(fā)現(xiàn)這種病毒引起的血小板減少不是免疫機(jī)制導(dǎo)致的血小板破壞，而是非免疫性因素引起的血小板減少[14]。② 幽門螺桿菌（Hp）感染：1998年，Gasbarrini等首先提出慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜（CITP）發(fā)病與幽門螺桿菌（Hp）感染有關(guān)，此后，國內(nèi)外眾多學(xué)者就此方面進(jìn)行了臨床研究，并將根除Hp應(yīng)用于CITP的治療中，取得了良好療效[15]。Russo G等[16]對意大利16個中心的CITP患者進(jìn)行大樣本研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)CITP患者成功根治Hp后能增加血小板計(jì)數(shù)。目前Hp相關(guān)ITP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能的原因是：（a） 幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)基因A 蛋白與血小板抗原間產(chǎn)生交叉反應(yīng)有關(guān)；（b） Hp刺激機(jī)體B淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生抗血小板自身抗體[17]。③ 肝炎病毒感染：血小板減少是丙型肝炎病毒感染患者常見的一個血液指標(biāo)，隨著肝炎的惡化成為一個主要的臨床并發(fā)癥[18]，其機(jī)制復(fù)雜，原因很多[19]：主要有以下幾方面：（a）慢性肝病患者隨著肝纖維化的加重和有功能的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的減少可能導(dǎo)致肝臟合成蛋白能力下降，TPO合成減少；（b）自身免疫機(jī)制可能起重要作用；（c） 脾腫大，血小板破壞增加，壽命縮短；（d）由于肝炎病毒可損害骨髓造血干細(xì)胞，導(dǎo)致骨髓抑制。急性戊型肝炎會導(dǎo)致血小板減少。Colson， P 等[20]報(bào)道，一個72歲的法國婦女患急性戊型肝炎時(shí)伴隨嚴(yán)重的血小板減少，可能是免疫機(jī)制引起。④ 敗血癥：血小板減少在重癥監(jiān)護(hù)（ICU） 患者中較常見，約有20%的內(nèi)科及35%的外科患者會出現(xiàn)血小板減少，新生兒也有22%發(fā)生血小板減少。其中敗血癥是引起血小板減少明確的危險(xiǎn)因素，發(fā)生率為35%～59%[21]。敗血癥病情越嚴(yán)重，血小板計(jì)數(shù)越低。臨床表現(xiàn)為瘀點(diǎn)、紫癜、瘀斑或廣泛出血。敗血癥患者未發(fā)展到血小板減少時(shí)出血發(fā)生率為4% ，而血小板減少時(shí)出血發(fā)生率升至52%[22]。敗血癥患者在急性期容易發(fā)生血小板減少，G- 菌感染最常見，最終可能導(dǎo)致DIC，其減低程度可以作為估計(jì)預(yù)后的參考指標(biāo)。通過對原發(fā)病的有效治療，3~10d血小板可以恢復(fù)正常。⑤ 其他志賀毒素大腸桿菌引起的溶血性尿毒癥綜合征，血小板被消耗是一個主要的特征性表現(xiàn)。Guo YL等[23]研究提示，血小板表面的CD47下降可能是一個新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，CD47及其受體，α信號調(diào)節(jié)蛋白在維持血小板平衡中有非常重要的作用。

登革熱引起的血小板減少會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，Lye DC等[24]報(bào)道了256個以前沒有出血史的患者，登革熱感染時(shí)血小板低于20×109/L，188個患者給予血小板輸注治療，但與沒輸血小板的患者在出血、增加血小板等方面沒統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患有登革熱的患者，為防止出血預(yù)防性輸血小板是沒效的。

雖然貧血是瘧疾患兒常見的臨床表現(xiàn)，但對白細(xì)胞和血小板的影響在以往的文獻(xiàn)報(bào)道中并不一致，Adedapo， A.D[25]對695個急性單純性瘧疾患兒年齡為（57.1±33.8）個月進(jìn)行血常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)血小板減少者占59.3%。

可引起血小板減少的病毒還有人細(xì)小病毒B19 、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、腮腺炎病毒、EB 病毒、人巨細(xì)胞病毒、新型皰疹病毒（HHV-6、HHV-7、HHV-8）、水痘-帶狀皰疹病毒等。

2.4彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）

彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是凝血系統(tǒng)過度激活的一個病理生理結(jié)果，盡管有多種觸發(fā)因素，但都有很多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，可發(fā)生出血和血栓形成等危及生命的嚴(yán)重后果，DIC因血小板病理性消耗而發(fā)生血小板減少，引起DIC的原因很多，最常見的是感染性疾病，約占31％～43％，其中包括細(xì)菌、病毒等感染和敗血癥等。其次為惡性腫瘤，約占24％～34％。產(chǎn)科意外也較常見，約占4%～12%。大手術(shù)和創(chuàng)傷約占1%～5%。此外，還有很多其他疾病也可引起DIC。疾病過程中并發(fā)的缺氧、酸中毒也可促進(jìn)DIC的發(fā)生、發(fā)展。患者常出現(xiàn)全身淺表及深部嚴(yán)重出血以及低血容量的表現(xiàn)，針對其病因治療以及對凝血機(jī)制障礙的支持治療為主要治療措施。

2.5妊娠合并血小板減少：

Federici L等[26]報(bào)道，妊娠期約有10%的產(chǎn)婦發(fā)生血小板減少。妊娠合并血小板減少可由多種內(nèi)科合并癥和妊娠并發(fā)癥引起，其中與妊娠有關(guān)的稱為妊娠相關(guān)性血小板減少癥，另外還有特發(fā)性血小板減少性紫癜、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、DIC、葉酸缺乏、先天性血小板異常、再生障礙性貧血、白血病等，其中妊娠相關(guān)性血小板減少、ITP和重度妊娠期高血壓疾病是其主要原因。

妊娠相關(guān)性血小板減少癥（pregnancy associated thromb-ocytopenia，PAT）：指的是妊娠前無血小板減少的病史，妊娠期首次發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)低于正常值水平，抗血小板抗體陰性，肝腎功能及凝血功能正常。Boehlen F[27]將血小板輕度減少（血小板計(jì)數(shù)＞80×109/L）作為PAT診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但也有學(xué)者[28]認(rèn)為血小板減少程度不能完全區(qū)別PAT及其他血小板減少性疾病，PAT只發(fā)生在妊娠期間，多發(fā)現(xiàn)在妊娠中晚期，一般血小板減少的程度輕。血小板計(jì)數(shù)多＞50×109/L，無明顯出血表現(xiàn)及病史。產(chǎn)后血小板多在2~12周恢復(fù)正常，胎兒及新生兒多不發(fā)生血小板減少和出血。

妊娠合并ITP：妊娠一般不加重ITP的病情，但也有關(guān)于妊娠期病情惡化的文獻(xiàn)報(bào)道。此外，孕前ITP得不到緩解，孕期病情會加劇。ITP對妊娠的影響主要是出血，尤其在分娩過程中，孕婦用力屏氣可誘發(fā)顱內(nèi)出血、產(chǎn)道裂傷出血以及血腫形成。母親患有ITP，新生兒可發(fā)生血小板減少。這是因?yàn)镮gG可以穿過胎盤，導(dǎo)致新生兒血小板暫時(shí)性減少。Stavrou E等[29]認(rèn)為，處理妊娠期免疫性血小板減少是一個復(fù)雜、具有挑戰(zhàn)性的工作，可并發(fā)胎兒/新生兒血小板減少。但胎兒顱內(nèi)出血是一個罕見的并發(fā)癥，在分娩前用有創(chuàng)的方法對胎兒進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)檢查相對胎兒顱內(nèi)出血，風(fēng)險(xiǎn)更大，新生兒出血風(fēng)險(xiǎn)與分娩方式無相關(guān)性，剖腹產(chǎn)應(yīng)該在有產(chǎn)科指征時(shí)才選擇。

妊娠期高血壓：妊高征的病理生理特點(diǎn)是血管痙攣性收縮，引起血管內(nèi)皮缺血缺氧，內(nèi)皮細(xì)胞受損，通透性增加，血管內(nèi)膠體滲透壓下降，血容量減少，血液濃縮，血液黏滯性增加，內(nèi)皮細(xì)胞受損，同時(shí)可引發(fā)前列環(huán)素（PGI2）合成相對減少，而血栓素（TXA2）合成相對增加，PGI2/TXA2比值下降，二者同時(shí)使血小板凝集，從而血小板減少。Bhat YR等[30]認(rèn)為對妊高征母親分娩的早產(chǎn)兒和低體重兒，在新生兒早期應(yīng)監(jiān)測是否有血小板減少。

2.6 血管瘤血小板減少綜合征

海綿狀血管瘤引起的血小板減少是一種少見的血小板減少癥，由Kasabach和Merritt二氏于1940年首次報(bào)道。小兒多見，血小板計(jì)數(shù)常為（10～40）×109/L，發(fā)病率為1%～8%。發(fā)病機(jī)制可能是：①腫瘤內(nèi)發(fā)生血管內(nèi)凝血；②血小板被利用來當(dāng)作血管瘤內(nèi)皮層；③網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬血小板作用加強(qiáng)；④血管瘤可能產(chǎn)生血小板抗體，對血小板起破壞作用；⑤血管瘤中血管不正常，使血小板凝聚、停滯、受傷而裂解。

2.7新生兒免疫性血小板減少

由于母親體內(nèi)的抗血小板自身抗體或同族異體抗體通過胎盤作用于胎兒血小板引起， 嚴(yán)重者可致顱內(nèi)出血。據(jù)抗體的形成機(jī)制可分三類： 胎母同族異體免疫性血小板減少癥、妊娠相關(guān)的自體免疫性新生兒血小板減少癥和新生兒藥物性免疫性血小板減少癥， 各類的治療不同， 預(yù)后不同。

3血小板分布異常

①多見于脾功亢進(jìn)。脾功亢進(jìn)只是其他疾病的外在表現(xiàn)，如肝炎、腫瘤等，在國外多見于酒精性肝硬化，我國則多見于乙肝患者。治療主要為針對脾功亢進(jìn)的病因治療[31]。②低溫、缺氧等其他原因。

總之，血小板減少是麻醉醫(yī)生關(guān)注的指標(biāo)之一，它直接關(guān)系到麻醉及外科手術(shù)的成功與否，也是內(nèi)科臨床常見會診內(nèi)容之一。血小板減少的原因是多方面的，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，認(rèn)真體檢。外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)是確定血小板減少癥及其嚴(yán)重性的關(guān)鍵性檢查[32]，同時(shí)血涂片檢查能為其病因檢查提供線索。治療隨其病因和嚴(yán)重程度而多變，需迅速鑒別病因，請相關(guān)科室會診，若有可能應(yīng)予以糾正，提高患者圍手術(shù)期的安全性。近年來，中醫(yī)方法治療該病取得了長足的進(jìn)展[33]。

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（收稿日 期：2011-04-13）