血漿纖維蛋白原與膽道梗阻關系的初步研究

[摘要] 目的 對血漿纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）與膽道梗阻的關系進行初步探討。方法 113例膽道疾病患者分成四組：A膽道結石組、B膽道結石＋膽道感染組、C膽道結石＋膽道感染＋膽道梗阻組、D壺腹癌＋膽道梗阻組。比較四組間FIB的差異，分析 C組中FIB升高者與正常者間的生化及凝血功能指標的差異。 結果A、B組間與 C、D組間FIB差異無統計學意義（P＜0.05）。C、D組與A、B組間FIB差異有統計學意義（P＜0.05）。C組中FIB≤4g/L者與＞4g/L者組間膽紅素值差異有統計學意義（P＜0.05）。 結論 膽道梗阻是導致血漿FIB升高的原因，阻塞性黃疸的患者若Fib＜4g/L可能表示肝功能損害嚴重。

[關鍵詞] 纖維蛋白原；膽道梗阻；膽道結石；阻塞性黃疸；凝血

[中圖分類號] R575[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2011）20-64-03

Relationship between the Plasma Fibrinogen and Biliary Tract Obstruction

ZHU ZhengheTAN YihongXIAO YugenDU GuonengLIU Jianwen

Department of General Surgery，Foshan City Nanhai DistrictPeople’s Hospital， Foshan 528200，China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between plasma fibrinogen and biliary tract obstruction. Methods 113 cases of patients with bile duct disease were divided into four groups： Group A，biliary tract stones；Group B，biliary tract stones with biliary tract infection；Group C， biliary tract stones with biliary tract infection and biliary tract obstruction；Group D，ampullary carcinomas with biliary tract obstruction. The differences of fibrinogen levels among four groups were analyzed. According to the levels of fibrinogen，Group C was divided into normal group andabnormal group. Indexes of biochemical function and blood coagulation were compared. Results There were signicant differences between groups C，D and groups A，B（P＜0.05）. In group C， statistical differences in bilirubin were observed between the high fibrinogen group（＞4g/L） and low fibrinogen groups（≤4g/L）. Conclusion Biliary tract obstruction can lead to increasing of plasma fibrinogens. The fibrinogen level lower than 4g/L in patients with obstructive jaundice is indicating serious damage of liver.

[Key words] Fibrinogen；Biliary tract obstruction；Bile duct stones；Jaundice obstructive；Blood coagulation

血漿纖維蛋白原（fibrinogen）即凝血因子Ⅰ，也是一種急性反應蛋白，主要在肝臟合成，在惡性腫瘤、損傷、炎癥、感染、糖尿病、腎病及肝臟疾病時均升高。但目前關于膽道梗阻與纖維蛋白原的關系，國內外均未見文獻報道。筆者回顧性分析了我院2006年3月～2010年6月收治的各種膽道疾患患者的臨床資料和血液學檢查結果，通過分組比較，對膽道梗阻與纖維蛋白原的關系進行初步探討。

1資料與方法

1.1一般資料

研究群體為我院2006年3月1日～2010年6月1日收治的各種膽道疾患住院患者共325例，根據研究目的將符合條件的研究對象113例分為四組，其中膽道結石三組共95例，TNM分期Ⅰ～Ⅱ期（2002年AJCC分期）壺腹癌1組有18例。因本研究需要將各種膽道疾患的概念定義如下：膽道結石：影像學（B超、CT或MRI）發現肝內外膽管結石存在，伴或不伴膽管擴張。膽道感染：符合以下條件：①輕度腹痛癥狀，右上腹及劍突下輕度壓痛或肝區叩痛的臨床體征；②術中見膽汁渾濁，呈墨綠色，有絮狀物。膽道梗阻：未經手術的初診患者符合以下三個條件：①輕度腹痛癥狀，右上腹及劍突下輕度壓痛或肝區叩痛的臨床體征；②影像學（B超、CT或MRI）發現肝內外膽管擴張，伴有同時存在的梗阻病因（如結石）；③無其他病因（如病毒性肝炎）引起的血漿總膽紅素＞34.2μmol/L并出現顯性黃疸。

因纖維蛋白原的升高及黃疸的出現與多種疾病相關，在本組資料的選擇中我們盡可能地排除其他可能的影響因素，除在一組中把壺腹癌列為研究對象外，腫瘤、炎癥、血栓、糖尿病、肝硬化、腎病綜合征、妊娠女性患者以及出院診斷有溶血性或黃疸型肝炎者均不在本研究范圍內。患者若存在以下膽道外及全身感染證據和體征（體溫＞37°C、血白細胞＞10×109/L、中性粒細胞比＞0.75、癥狀嚴重的膽絞痛發作、體檢有明顯右上腹部肌緊張或肝區明顯叩痛）也不在研究范圍之列。各組的入選標準和排除標準如下：A.膽道結石組：病例入選標準：①患者既往無明顯腹痛、發熱、黃疸病史，因體檢時影像學發現肝內外膽管結石而入院的患者或因其他疾病入院的患者；②入院時總膽紅素＜17.1μmol/L。B.膽道結石＋膽道感染組：病例入選標準：①膽道結石患者入院時總膽紅素＜34.2μmol/L；②有膽道感染定義的表現。C.膽道結石＋膽道感染＋膽道梗阻組：病例入選標準：膽道結石患者有膽道感染和膽道梗阻定義的表現。D.壺腹癌＋膽道梗阻組：病例入選標準：① AJCC 2002年TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期的壺腹癌患者；②黃疸出現時間＜2周； ③有膽道梗阻定義的表現。符合各組入組標準的患者資料見表1。

1.2檢測方法

血液標本均為患者入院當天或次日晨空腹抽取。凝血四項檢測方法：靜脈抽血2mL置于0.109mmol/L枸椽酸鈉0.2mL的專用真空管中1：9抗凝，2000r/min離心15min，取上層血漿，COMPACT血凝分析儀（美國STAGO公司產品）磁珠凝固法檢測凝血四項指標凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）。血生化檢測方法：靜脈抽血2mL，3000r/min離心10min，取血清。7180~ISE日立生化分析儀酶法檢測總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽汁酸（TBA）。

1.3統計學方法

計量資料用（χ±s）表示，組間差異用單因素方差分析（one-way ANOVA）LSD檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義，采用SPSS15.0軟件處理統計數據。

2結果

2.1各組間纖維蛋白原的比較

本組資料中A、B兩組未見纖維蛋白原的升高（＜4g/L），兩組檢測結果分別為（3.11±0.71）g/L和（3.04±0.65）g/L，而C、D兩組見明顯升高，分別為（4.86±1.21） g/L和（5.12±1.06）g/L。在C組（膽道結石＋膽道感染＋膽道梗阻組）中患者黃疸出現時間為1～240d，中位時間9d，有3例患者黃疸出現1d即有纖維蛋白原升高。將血漿纖維蛋白原檢查結果輸入SPSS15.0統計軟件，one-way ANOVA進行組間差異比較，結果示A、B組間和C、D組間差異無統計學意義（t=0.519， P=0.954和t=0.458，P=0.879）。C組和D組與A、B兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），可以認為膽道梗阻是引起纖維蛋白原差異的主要因素。

2.2C組病例纖維蛋白原與其他指標分析

分析C組即膽道結石＋膽道感染＋膽道梗阻組52例的資料，其中纖維蛋白原＞4g/L的有40例，其中有4例PTA升高，有3例血小板升高。另外纖維蛋白原＜4g/L的有12例，其中ALT大于350U的有6例，PT或APTT延長的有6例。把纖維蛋白原按＞和≤4g/L分成兩組，進行獨立樣本組間t檢驗，見表2。兩組間總膽紅素和直接膽紅素的比較差異有統計學意義（P＜0.05），可以認為纖維蛋白原≤4g/L和＞4g/L兩者之間在膽紅素數值上有顯著性差異，纖維蛋白原≤4g/L者膽紅素較＞4g/L者高。其他指標兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

3討論

血漿纖維蛋白原是一種糖蛋白，是血漿中含量最高的凝血因子（凝血因子Ⅰ），其濃度2～4g/L，分子量340 kD，半衰期4d。纖維蛋白原主要在肝臟合成，各種肝外組織的上皮細胞、粒細胞和腫瘤細胞也能合成纖維蛋白原，局部合成的纖維蛋白原有利于組織損傷的修復，但是能否引起血漿中纖維蛋白原的升高尚不明確[1]。纖維蛋白原在機體主要參與凝血功能，轉化為纖維蛋白導致血栓形成并促使血小板的聚集。纖維蛋白原同時也是一種中度的急性反應期蛋白，參與調節血管生成、細胞增殖、傷口愈合、促進腫瘤進展、增加循環腫瘤細胞轉移能力等[2]，通常在腫瘤、血栓性疾病、損傷、急性炎癥等情況下升高，但其與膽道梗阻的關系尚未見研究。

在本研究中經過排除可引起纖維蛋白原升高及黃疸出現的諸多因素影響后，進行膽道結石的3組比較，結果顯示A組（膽道結石組）和B組（膽道結石＋膽道感染組）并無纖維蛋白原的升高，只有C組（膽道結石＋膽道感染＋膽道梗阻組）才出現纖維蛋白原的顯著改變，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。我們還把TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期的壺腹癌＋膽道梗阻的D組與A、B兩組進行比較，因為早期腫瘤病變導致纖維蛋白原升高的可能性極小，而且壺腹癌通常僅有膽道梗阻而無明顯膽道感染存在，因此可以認為是膽道梗阻的單一因素導致血漿纖維蛋白原升高。C、D兩組的纖維蛋白原t檢驗差異并無統計學意義，表明本研究中分別為良、惡性膽道梗阻的兩組在引起纖維蛋白原升高方面并無顯著差異，因此得出膽道梗阻是引起纖維蛋白原升高原因的結論是可靠的。以往學者[3]認為膽道疾患的患者纖維蛋白原均升高，與黃疸無關，我們分析其原因可能是膽道疾患的患者同時混雜了多種導致纖維蛋白原升高的因素在內，研究時未能把單一膽道梗阻因素獨立出來。

結石梗阻膽道引起的阻塞性黃疸既是肝臟的疾病又是一種全身性疾病，在肝臟的病理表現為膽道壓力增高，肝細胞膽汁排泄受阻，同時存在的膽道感染共同引起肝細胞功能損害[4]。在本組資料中出現黃疸的C組中40例纖維蛋白原普遍升高，約占77％（40/52）。我們認為膽道梗阻的實質是膽道壓力升高，肝細胞分泌的膽汁排泄受阻，刺激了肝實質細胞合成纖維蛋白原。對12例纖維蛋白原正常者分析其原因，發現其膽紅素均值較升高的40例要高，兩者之間差異有統計學意義（P＜0.05），我們認為可能是膽紅素的升高表示膽道梗阻嚴重以及肝細胞功能受損，因此合成纖維蛋白原減少。有研究[5]表明纖維蛋白原與肝臟疾病之間的關系為：急性重型肝病患者初期血漿纖維蛋白原可增加，慢性肝病時血漿含量可多可少，長期肝臟嚴重損傷如肝硬化時含量顯著下降。因此我們推斷阻塞性黃疸的患者纖維蛋白原不升高，除病變早期未升高外，可能是肝功能受損嚴重的表現。

現有觀點認為阻塞性黃疸的患者存在凝血機制異常，早期為高凝狀態，表現為纖維蛋白原的升高和血小板的激活，血液黏滯度增高，后期隨肝功能損害加重出現凝血功能降低[6]。本研究發現的40例阻塞性黃疸患者的纖維蛋白原均升高，還有部分患者的PTA升高，血小板數量增加，也表明了這部分患者的血液高凝狀態。本組12例纖維蛋白原正常的患者其中6例伴有凝血時間延長，顯示其肝功能損害，凝血因子合成減少，但與升高者比較差異無統計學意義，我們分析可能是樣本量較小的關系。

本項臨床研究的結果表明膽道梗阻是導致血漿纖維蛋白原升高的原因，阻塞性黃疸患者若纖維蛋白原＜4g/L可能表示肝功能損害嚴重。與先前他人研究相符，部分阻塞性黃疸患者出現血液呈高凝狀態。由于樣本量較小，本研究還未能充分反映出纖維蛋白原在膽道梗阻發生過程中的變化特點及意義，我們將收集更多的樣本進行觀察并在動物實驗中進行研究。

[參考文獻]

[1] Glenys A.Tennent，Stephen O. Brennan，Arie J，et al. Human plasma fibrinogen is synthesized in the liver[J]. Blood，2007，109（5）：1971-1974.

[2] Asselta R，Duga S，Tenchini ML. The molecular basis of quantitative ?brinogen disorders[J]. J Thromb Haemost，2006，4（10）：2115–2129.

[3] 施紅旗，張啟瑜，王明山. 膽道疾病患者非維生素K依賴性凝血因子的變化[J]. 中國普外基礎與臨床雜志，1998，5（3）：163.

[4] 陳孝平. 外科學[M]. 北京：人民衛生出版社，2005：713.

[5] Tatsumi K，Ohashi K，Taminishi S，et al. Effects on coagulation factor production following primary hepatomitogen-induced direct hyperplasia[J]. World J Gastroenterol，2009，15（42）：5307-5315.

[6] Vassilios Papadopoulos，Dimitrios Filippou，Evangelos Manolis. Haemostasis Impairment in Patients with Obstructive Jaundice[J]. J Gastrointestin Liver Dis， 2007，16（2）：177-186.

（收稿日期：2011-03-07）

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