霉酚酸酯聯合激素及低分子肝素治療難治性腎病綜合征

摘 要 目的：觀察和探討聯合應用霉酚酸酯、激素及低分子肝素治療難治性腎病綜合征的臨床療效。方法：16例難治性腎病綜合征患者采用霉酚酸酯0.75g口服q12h，3個月后減至0.5gq12h，共6個月；潑尼松（或潑尼松龍）40～50mg/日口服，8～12周漸減至5～10mg/日維持；低分子肝素鈉5000IU皮下注射q12h，共用4周。結果：6個月后完全緩解5例，顯著緩解6例，部分緩解3例，無效2例，顯著緩解率68.75%，總有效率87.50%。結論：霉酚酸酯、激素及低分子肝素三聯治療難治性腎病綜合征具有良好的療效，且不良反應較輕。

關鍵詞 霉酚酸酯 難治性腎病綜合征

難治性腎病綜合征（NS）治療頗為棘手，傳統方法激素加環磷酰胺（CTX）治療雖可取得一不定期療效，但因CTX的副作用使其應用受到限制。我們總結了近年采用霉酚酸酯（驍悉、MMF）、激素及低分子肝素（LMWH）三聯治療難治性NS16例，旨在觀察和探討三聯用藥對難治性NS的臨床療效。

資料與方法

一般資料：16例患者均符合難治性腎病綜合征的診斷標準^［1］，并除外狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、紫癜性腎炎等繼發性腎病綜合征。其中男9例，女7例；年齡14～63歲，平均38歲；病程3個月～5年。6例曾接受CTX治療（4例累積量達6～8g無效，2例出現肝損害停藥），3例接受過雷公藤多苷治療，合并鏡下血尿11例，高血壓5例，腎功能損害3例。

治療方法：所有患者均采用MMF，糖皮質激素及LMWH聯合治療。MMF 0.75g口服q12h，3個月后減至0.5gq12h，繼續治療3個月后停服。激素應用潑尼松（或潑尼松龍）40～50mg/日口服，連服8～12周漸減至5～10mg/日維持。LMWH使用低分子肝素鈉5000IU皮下注射q12h，共用4周。水腫明顯者，加服雙氫克尿噻和/或氨苯喋啶，合并高血壓者加服硝苯地平緩釋片和/或倍他樂克，整個治療過程中停用ACEI類藥物和其他免疫抑制劑。

療效判斷標準：①完全緩解：尿蛋白轉陰，尿蛋白定量＜0.3g/日，血清白蛋白＞35g/L，癥狀消失，腎功能正常；②顯著緩解：尿蛋白定量下降≥50%，血清白蛋白上升，腎功能好轉；③部分緩解：尿蛋白定量下降≥25%，腎功能穩定；④無效：尿蛋白定量下降＜25%或腎功能惡化。

統計學方法：一般資料數據以（X±S）表示，對治療前后各觀察指標的結果差異進行配對t檢驗。

結 果

臨床療效：治療6個月完全緩解5例，顯著緩解6例，部分緩解3例，無效2例，顯著緩解率68.75%，總有效率87.50%。

不良反應及并發癥：治療期間發生呼吸道感染1例，經抗生素治療痊愈，1例用藥2周出現外周血白細胞降至3.2×10^{9>/sup>/L，經粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療1周恢復正常，繼續用藥再未出現白細胞下降直至療程結束，1例用藥5天出現輕度腹瀉，未經特殊處理腹瀉停止繼續用藥，其余患者均未出現其他不良反應。}

討 論

霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的酯類衍生物，現通稱嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉），具有獨特的免疫抑制作用和較高的安全性。MPA經肝代謝，絕大部分代謝產物隨膽汁排入小腸，在腸道細菌作用下重新轉化為MPA，經門脈入血形成肝腸循環。MMF可選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖，抑制細胞毒T細胞的生成，抑制B淋巴細胞生成抗體^［2］，從而發揮抗炎和免疫抑制作用。研究表明，腎組織黏附分子表達增高及血管內皮細胞增生是傳統細胞毒藥物難以奏效的原因之一，而MMF可抑制細胞表面黏附分子的合成^［3］，還可抑制動脈平滑肌細胞、纖維母細胞和內皮細胞的增生，由于MMF顯著的抑制血管內皮細胞增生作用，使腎小球炎癥細胞浸潤減少，腎組織病變得以改善，這也是MMF與激素抗炎作用機制不同之處。體內和體外實驗均表明，MMF還具有抑制系膜細胞增殖的作用^［4］。MMF抑制T和B淋巴細胞是選擇性的，故可避免傳統細胞毒藥物非選擇性免疫抑制作用所帶來的不良反應。

難治性NS治療困難的另一個重要因素就是凝血障礙。高凝狀態、微血栓形成可加重腎小球損傷，同時，大量蛋白尿、高脂血癥、類固醇激素及免疫抑制劑的應用又可促進和加重凝血障礙^［4］，從而加速了腎小球病變的進展，影響NS的預后。普通肝素（UFH）在抗凝作用的同時易并發出血、血小板減少、脫發、骨質疏松等不良反應。而LMWH是通過酶法或層析法將普通肝素解聚而成，它具有普通肝素的抗凝、抗血栓和促纖溶作用，且血小板減少和血栓形成的發生率遠比UFH低，自發性出血傾向少。此外，LMWH還具有多種抗炎作用，能阻止免疫復合物與腎小球基底膜結合、調節細胞增殖、擴張血管與降壓、調節細胞外基質代謝及減少蛋白的漏出，還可有效地改善NS的高脂血癥。

本臨床觀察結果表明，MMF聯合激素及LMWH治療難治性NS具有很好的協同作用，可提高難治性NS的緩解率，減少復發，且不良反應較輕，但由于病例數較少，追蹤觀察時間不夠長，遠期療效還待進一步觀察總結。

參考文獻

1 王海燕，鄭法雷，劉玉春，等.原發性腎小球疾病分型與診斷治療標準專題座談會紀要.中華內科雜志，1993，32（2）:131-134.

2 丁磊，趙明輝，鄒萬忠，等.霉酚酸酯聯合激素對彌漫增生性狼瘡腎炎活動性及慢性病變的影響及其機制研究.中華腎臟病雜志，2002，18（1）:9-13.

3 王海燕.腎臟病學.第3版.北京:人民衛生出版社，2008:940-949.

4 Kees FD，Diamond JR.Relationship betweer hyperlipemia lipid mediators，and progressive glomerulosclerosis in the nephrotic syndrome.Am J Nephrol，1993，13:365-375.