小兒噬血細胞綜合征3例

噬血細胞綜合征（HPS）亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減少、肝功能異常及凝血功能障礙為特征的綜合征。

病歷資料

例1：患者，男，20個月，因“發(fā)熱1周，發(fā)現(xiàn)血象兩系低1天”入院，入院查體：神清，精神差，全身皮膚輕度黃染，心肺（-），腹膨隆，肝脾肋下約3cm，質(zhì)中。診斷：大腸埃希菌敗血癥；EB病毒相關噬血細胞綜合征。先后予頭孢呋辛納、頭孢他啶抗感染，更昔洛韋、干擾素抗病毒，大劑量甲強龍免疫治療，保肝及丙種球蛋白、血漿等對癥支持治療。患兒體溫持續(xù)不降，黃疸加重，口腔糜爛，腹脹、便血，血象急劇下降，凝血功能嚴重異常，又予成分輸血、止血、輸白蛋白、補液糾正電解質(zhì)等治療，行地塞米松、依托泊苷、環(huán)孢素A化療1次，病情進行性惡化。最后死于多臟器功能衰竭。

例2：患者，女，2歲，因間斷發(fā)熱1周伴皮膚瘀斑1天入院。院外曾查PLT（34～48）×10^{9>/sup>/L，ALT 151U/L，甲乙丙肝炎抗體陰性，末梢血涂片異型淋巴細胞15%。入院查體：T 37.8℃，神清，精神差，下肢、眼瞼見瘀點瘀斑，雙側(cè)頸前綠豆大小淋巴結(jié)，腹股溝數(shù)枚黃豆、綠豆大小淋巴結(jié)，咽紅，兩肺呼吸音粗，無啰音。心臟無異常，腹脹，肝肋下3.0cm，質(zhì)中邊銳，無觸痛，脾臟肋下未及；腹水征（-）。輔助檢查：血常規(guī)WBC 4.94×109>/sup>/L，HBC 97g/L，PLT 41×109>/sup>/L；血甘油三酯2.90mmol/L；ALT 278.4U/L，AST 843.6U/L，血總蛋白41.4g/L，白蛋白26.5g/L，球蛋白14.9g/L，TBIL 59.5μmol/L；LDH 3561U/L；CK 327.7U/L，CK-MB 135.5U/L；EB病毒DNA陰性；凝血功能：PT 18秒，APTT 51.6秒，TT 36.4秒，F(xiàn)IB 0.306g/L；乙肝表面抗體、核心抗體、e抗體陽性；尿常規(guī)尿蛋白（+）、膽紅素（+）、隱血（++）；腹部B超膽囊壁增厚；胸部CT所見雙肺散在片狀滲出影，雙側(cè)胸腔少量積液。入院后予積極抗感染、保肝、營養(yǎng)心肌、止血、糾正電解質(zhì)紊亂、補充人血白蛋白及丙種球蛋白免疫支持治療，病情進行性加重。多臟器功能損害并肝功能、呼吸衰竭，予重癥監(jiān)護氣管插管輔助通氣，先后予抗感染、保肝及予成分輸血、輸新鮮血漿、凝血酶原復合物、輸白蛋白及丙種球蛋白等對癥免疫支持治療，患兒病情進行性加重，皮膚黏膜廣泛出血，消化道、氣道嚴重出血，最后家長放棄治療及搶救，患兒心跳呼吸停止死亡。最后骨髓細胞學檢查回報發(fā)現(xiàn)組織細胞噬血現(xiàn)象。}

例3：患者，男，12歲，因間斷發(fā)熱1周入院，入院查體：T 38℃，神清，呼吸平穩(wěn)。頸部、腋下、腹股溝可觸及黃豆大小的淋巴結(jié)，心肺（-）。腹平軟，肝肋下2cm，質(zhì)中邊銳，無觸痛，表面光滑；脾臟觸及脾尖。神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。輔助檢查：血常規(guī)WBC 5.95×10^{9>/sup>/L，HBC 124g/L，PLT 64×109>/sup>/L；血甘油三酯1.76mmol/L；ALT 110.2U/L，AST 251.7U/L；LDH 1452U/L；凝血功能：PT 14.1秒，APTT 49.8秒，TT 22.8秒，F(xiàn)IB 0.983g/L；肥達氏反應陰性；EB病毒DNA陰性；TORCH病毒陰性；全腹部CT提示肝臟脾臟增大，膽囊壁厚，左側(cè)少量胸腔積液。腦脊液（-）。入院后予抗感染退熱對癥治療，患兒仍持續(xù)高熱，骨髓細胞學檢查提示可見噬血細胞，血清鐵蛋白1500ng/ml；血甘油三酯2.32mmol/L，血培養(yǎng)示羊布氏桿菌；布氏桿菌凝集試驗陽性；診斷布氏桿菌病；噬血細胞綜合征。予地塞米松（DXM）+依托泊苷（VP-16）+環(huán)孢霉素A（CsA）化療，復方新諾明、利福平口服治療布氏桿菌病。患兒熱退，病情漸穩(wěn)定，2周后復查血常規(guī)、AST、ALT、LDH、SF恢復正常，肝脾漸回縮，現(xiàn)定期來院化療。}

討 論

HPS病因復雜，發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為與免疫相關基因缺陷或獲得性免疫調(diào)節(jié)異常有關，而HPS患兒由于存在遺傳性或獲得性NK細胞和CTL功能缺陷，感染宿主細胞的病原體不能被有效清除，抗原刺激持續(xù)存在導致炎性因子的不斷分泌，激活單核巨噬系統(tǒng)吞噬血細胞及浸潤組織器官，從而造成HPS的一系列臨床征象^［1］。EB相關性HPS中EB病毒主要侵犯CD8+T細胞，目前認為主要是T淋巴細胞和被活化的巨噬細胞分泌大量細胞因子引起的細胞因子“風暴”所致^［2～4］。

臨床凡有原因不明的發(fā)熱＞1周，抗感染藥物治療無效，伴有肝、脾腫大，肝功能異常，短時間內(nèi)全血細胞減少者應考慮本病^［5］，并及時做骨髓及血清脂代謝檢查，以免造成誤診。

治療本病的關鍵在于早期診斷、早期抑制難于控制的淋巴細胞和巨噬細胞活性。對于HPS患兒一旦確診應立即開始治療，目前已被全世界廣泛采用的是HLH-2004方案。該方案適用于所有類型HLH患兒，由化療和免疫療法組成，為依托泊苷（VP-16）、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A（CsA）聯(lián)合應用。VP-16可抑制單核巨噬細胞系統(tǒng)，抑制病毒的復制。另外，VP-16還可以促進其凋亡。CsA是一種作用較強的免疫抑制劑，可抑制T細胞、巨噬細胞和NK細胞的活化，從而減少細胞因子的分泌，還可抑制激活的單核巨噬細胞系統(tǒng)。腎上腺糖皮質(zhì)激素可以減輕炎性細胞因子的釋放和抑制噬血細胞對血細胞的吞噬。

參考文獻

1 Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis，2007，2.

2 Shimada A，Kato M.Tamura K Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with uncontrolled inflammatory cytokinemia and chemokinemia was caused by systemic anaplastic large cell iymphoma:a case report and review of the literature，2008，10.

3 Arceci RJ.When T cells and macrophages do not talk:the hemophagocytic syndromes，2008，4.

4 Henter JI，Home AC.Egeler RM HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for Hemophagocytic lymphohistiocytosis，2007.

5 石淑文，潘斌華，湯永民，等.小兒噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥41例診斷及預后分析.臨床兒科雜志，2008，26（4）:327.