乳腺癌P53\\Ki-67表達與新輔助化療療效的相關性研究

摘 要 目的：研究乳腺癌新輔助化療療效與生物學標志物P53、Ki-67表達的相關性。方法：49例接受新輔助化療的乳腺癌患者作為研究對象。應用免疫組化方法檢測新輔助化療前P53、Ki-67的表達情況，化療2～6周期后評價臨床療效，統計分析生物學標志物和化療療效的相關性。結果：49例新輔助化療的病例中，P53、Ki-67陽性率分別為52.2%、39.1%。新輔助化療總有效率為79.6%。臨床完全緩解率為34.7%，臨床部分緩解率為44.9%，疾病穩定為18.4%，疾病進展2.0%，病理完全緩解率10.2%。結論：P53陰性和Ki-67陽性的乳腺癌對新輔助化療更為敏感，P53、Ki-67可作為新輔助化療療效的預測因子。

關鍵詞 乳腺癌 新輔助化療 P53 Ki-67

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已廣泛應用于局部進展期乳腺癌和可手術乳腺癌，可以降低腫瘤分期，提高保乳率，觀察腫瘤對化療是否敏感。如何在NAC之前篩選出有效的預測指標，來評估患者對化療的反應，選擇個體化治療方案，避免不必要的不良反應，具有重要的意義。現研究49例NAC的乳腺癌患者化療前P53、Ki-67的表達與NAC療效的相關性，尋求NAC有效的生物學預測因子。

資料與方法

一般資料：2008年1月～2010年8月收治乳腺癌患者49例，全部患者均為女性，年齡28～61歲之間，中位年齡44歲。絕經前31例，絕經后18例。臨床分期參照WHO 2003版TNM分期，ⅡA期6例，ⅡB期21例，ⅢA期12例，ⅢB期7例，ⅢC期3例。所有患者均行CEA、CA-153、胸片、腹部超聲、全身骨掃描等檢查以排除遠處轉移的可能。

方法：49例患者均可觸及腫塊，經B超引導下空芯針穿刺或手術切檢證實為浸潤性乳腺癌。NAC方案：41例TAC方案，5例AC方案，3例CAF方案。化療療程2～6個月。NAC后患者接受乳腺癌改良根治術或保乳手術。術前穿刺或切檢標本和術后大體標本均行常規石蠟切片和免疫組化檢測。

陽性的判定標準：在10×40倍高倍視野下，隨機選10個視野，計算出腫瘤細胞中陽性細胞所占的百分比。P53、Ki-67均以細胞核內出現棕黃色顆粒為陽性細胞。P53陽性細胞≤10%為陰性，陽性細胞＞10%為陽性；Ki-67陽性細胞≤20%為陰性，陽性細胞＞20%為陽性。

統計學方法：所有數據用統計軟件SPSS17.0進行分析統計。P53、Ki-67表達和NAC療效的相關性用X^{>/sup>2檢驗，P＜0.05為有統計學意義。}

結 果

49例患者P53、Ki-67的陽性率分別為52.2%、39.1%。NAC 2～6個周期后療效的臨床評估。臨床完全緩解（cCR）17例（34.7%），臨床部分緩解（cPR）22例（44.9%），疾病穩定（SD）9例（18.4%），疾病進展（PD）1例（2.0%），總有效率（RR）為79.6%（39/49）。病理完全緩解（pCR）5例（10.2%）。統計分析顯示P53（-）和（+）組，Ki-67（-）和（+）組有效率比較，差異有統計學意義。結果見表1。

討 論

NAC已經成為局部晚期乳腺癌的標準治療方案。NAC的療效和乳腺癌患者的預后相關，對化療敏感的患者較不敏感的患者預后好。乳腺癌生物學標志物在NAC療效預測方面的價值日益受到重視。p53和Ki-67是臨床上常用的評價乳腺癌預后的指標，但對于NAC療效預測方面還有很多爭議。

p53是腫瘤抑制基因，而突變型p53基因抑制腫瘤細胞的凋亡。p53突變的乳腺癌侵襲性強，轉移率高，預后較差。Anelli等^［1］研究顯示p53陽性的乳腺癌患者對化療敏感性差。這可能與突變的p53保護腫瘤細胞逃避化療藥物誘導的凋亡有關^［2］。本試驗顯示p53陰性患者NAC有效率較高，與陽性患者有顯著差異。

Ki-67是特異性針對表達與增殖細胞核抗原的抗體，是乳腺癌預后和診斷的重要指標。Ki-67高表達是乳腺癌預后不良的指標。一些臨床試驗證實Ki-67可以預測化療療效，Ki-67陽性的患者化療療效優于陰性患者^［3～4］，體現了化療藥物對增殖活躍的腫瘤細胞有更強的殺傷力。本研究中Ki-67陽性組和陰性組對NAC的反應有顯著差異，Ki-67陽性組對NAC更為敏感。

本研究顯示，p53陰性和Ki-67陽性的患者可能對NAC更為敏感，這兩項指標的測定對于臨床醫生選擇合適的患者進行NAC具有一定的參考意義。

參考文獻

1 Anelli A，Brentani RR，Gadelha AP，et al.Correlation of p53 status with outcome of Neo-adjuvant chemotherapy using paclitaxel and doxo-rubicin in stage ⅢB breast cancer［J］.Ann Oncol，2003，14（3）:428-432.

2 Hensel M，Schneeweiss A，Sinn HP，et al.P53 is the strongest predictor of survival in high-risk primary breast cancer patients undergoing high-dose chemotherapy with autologous blood stem cell support［J］.Int J Cancer，2002，100（3）:290-296.

3 Faneyte IF，Schrama JG，Peterse JL，et al.Breast cancer response to neoadjuvantchemo-therapy:Predictive markers and relation with outcome［J］.Br J Cancer，2003，88:406-412.

4 Nishimura R，Osako T，Okumura Y，et al.Clinical significance of Ki-67 in neoadjuvant chemotherapy for primary breast cancer as a predictor for chemosensitivity and for prognosis［J］.Breast Cancer，2010，17（4）:269-275.

表1 新輔助化療前P53、Ki-67的表達和化療療效的相關性