Snail與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

作者單位：524001 廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

通訊作者：王亮

【摘要】 結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，在治療上主要依靠手術(shù)切除以及放射、化療等綜合治療。但其術(shù)后5年生存率僅50%左右，目前尚無早期有效的檢測(cè)手段來明確腫瘤的分期及有無轉(zhuǎn)移，也是患者復(fù)發(fā)和死亡的主要原因。Snail是近年發(fā)現(xiàn)的鋅指轉(zhuǎn)錄因子，其基因的表達(dá)水平與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移呈明顯的正相關(guān)。因此，Snail可以作為腫瘤早期診斷和預(yù)后的分子標(biāo)志物。為結(jié)直腸癌治療提供新方向。本文綜述該因子與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌； 腫瘤； Snail

Progess about relationship between Snalil and colorectal cancer WANG Liang，XU Qing-wen.Affilicated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001，China

【Abstract】 Colorectal cancer is a common gastrointestinal m alignancy， it's treatment rely includes the surgical resection， radiation and chemotherapy treatment etc. But the postoperative 5-year survival rate only has about 50 percent for lacking of early detection means to clear the effective and presence of tumor stages， but also the main causes of patients relapse and metastasis. Snail is found in recent years， the zinc finger transcription factor gene expression level and tumor metastasis is obviously positive correlation. Therefore， it can serve as tumor early diagnosis and prognosis of the molecular markers. For colorectal cancer treatments with new direction. This paper reviewed the factor and the research progress of colorectal cancer relationship.

【Key words】 Colorectal cancer； Tumor； Snail

結(jié)直腸癌（大腸癌）是我國(guó)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。即使通過手術(shù)治療及綜合治療使大腸癌患者的預(yù)后有所改善，但術(shù)后5年生存率仍徘徊在50%～ 60%左右。而其早期癥狀常不典型而不易被發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)病程已到中晚期。這樣大腸癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的概率增大，是患者術(shù)后死亡的主要原因。而近來發(fā)現(xiàn)的鋅指轉(zhuǎn)錄因子（Snail）與腫瘤的侵襲性與轉(zhuǎn)移性成正相關(guān)，在一些列起源與各種病因的腫瘤中被證實(shí)，包括胰腺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、口腔癌等^［1～4］。筆者預(yù)計(jì)snail能為腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程中提供一個(gè)新的視野，因此研究和探討Snail在結(jié)直腸癌早期診斷和預(yù)后及治療方面可能具有多重的應(yīng)用價(jià)值。

1 Snail轉(zhuǎn)錄因子的一般特征

Snail是近年發(fā)現(xiàn)的鋅指轉(zhuǎn)錄因子，首先第一次在果蠅中發(fā)現(xiàn)，是屬于轉(zhuǎn)錄抑制因子中Snail超家族。此后snail的同源分子相繼在不同種屬包括人類中發(fā)現(xiàn)。而在人原位癌中表達(dá)的證據(jù)是由Blanco等^［5］在2001年分析乳腺癌中提出的，確定了snail與腫瘤的一定的相關(guān)性。Snail其超家族成員有：Snail、E12/E47、ZEB1、SIP1、Slug，都可編碼鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子。其鋅指轉(zhuǎn)錄因子都具有類似的結(jié)構(gòu)：一個(gè)由4～6個(gè)鋅指組成的羧基末端鏈接一個(gè)氨基組成。而鋅指是C2H2型，由一個(gè)α-螺旋和兩個(gè)β-折疊、一個(gè)DNA連接凹槽的氨基酸末端區(qū)域組成^［6］。

Snail在功能上具有增加細(xì)胞遷移作用，促使特殊部位的上皮細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換，稱作EMT（epithelial-mesenchymal transition）作用。而轉(zhuǎn)換出的上皮細(xì)胞可以與上皮組織分離并遷移到其他身體的部位，這種生物機(jī)制可以是正常機(jī)體發(fā)育和傷口愈合的過程，也可以是癌癥擴(kuò)散和惡性上皮腫瘤侵襲的基礎(chǔ)。EMT在個(gè)體胚胎發(fā)育、傷口愈合、組織形成和慢性炎癥中均發(fā)揮重要的作用。EMT由snail以不同方式調(diào)控啟動(dòng)。其中E-鈣黏蛋白（E-cad）的下調(diào)是重要因素^［7］。E-鈣黏蛋白是重要細(xì)胞黏附分子，它與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，研究表明它的水平與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移成負(fù)相關(guān)，而snail是E-cad基因的抑制因子，所以snail可以直接通過抑制E-cad的表達(dá)使上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞^［8］，發(fā)揮EMT作用。而EMT可使腫瘤細(xì)胞獲得侵襲轉(zhuǎn)移的能力。

2 Snail與腫瘤的相關(guān)性

近年Snail在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用受到人們更多的重視，各種不同類的腫瘤都開展了snail作用的研究。但snail第一次關(guān)注是由Blanco等在分析了乳腺癌導(dǎo)管浸潤(rùn)型中發(fā)現(xiàn)E-cad的表達(dá)特點(diǎn)。觀察到在腫瘤中snail的表達(dá)與E-cad表達(dá)的缺乏和減少有相關(guān)性。提出了snail是E-cad轉(zhuǎn)錄的直接抑制因子的理論。在分子轉(zhuǎn)錄水平上也有研究表明，E-cad啟動(dòng)子5'端序列存在一個(gè)調(diào)節(jié)原件，它包含有2個(gè)E-box結(jié)構(gòu)，其內(nèi)含有相同的5'-CAG-GTG序列。Snail與E-box結(jié)構(gòu)結(jié)合，抑制了E-cad的表達(dá)，發(fā)揮了轉(zhuǎn)錄抑制因子角色的作用，使其減少或缺乏，因此腫瘤獲得了侵襲和轉(zhuǎn)移的特性。Larue等^［9］發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)嵴的前體中和中胚層中，snail是必不可少的，它啟動(dòng)EMT使上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，另上皮細(xì)胞從原條與神經(jīng)管向后移動(dòng)。在不同部位的上皮細(xì)胞中，snail的異常表達(dá)還可以導(dǎo)致上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞大量轉(zhuǎn)變，造成細(xì)胞中E-cad的表達(dá)缺失。細(xì)胞的移動(dòng)性增加，形成腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的又一基礎(chǔ)。

腫瘤發(fā)生發(fā)展中，上皮細(xì)胞分化為間充質(zhì)細(xì)胞是決定因素之一。其中還包括細(xì)胞間黏附的轉(zhuǎn)變，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，腫瘤血管的形成，細(xì)胞外基質(zhì)降解與細(xì)胞骨架的形成。但尤其重要的是E-鈣黏蛋白的表達(dá)下降和缺失而形成的細(xì)胞侵襲性增強(qiáng)。

Cano等^［10］在傷口閉合實(shí)驗(yàn)中結(jié)果提示，snail轉(zhuǎn)染子具有高度的轉(zhuǎn)移行為，20 h后傷口能完全愈合而對(duì)照組無變化。這說明上皮細(xì)胞中的snail的表達(dá)誘導(dǎo)了EMT使細(xì)胞獲得侵襲的特點(diǎn)，誘發(fā)了腫瘤的轉(zhuǎn)移惡性。也同時(shí)說明，snail不但能通過抑制上皮基因而阻滯細(xì)胞間的聯(lián)系，而且還可以成為為其他成纖維細(xì)胞的表現(xiàn)型中獲得所需的基因轉(zhuǎn)錄水平的激活劑。Come等在人類乳腺癌的研究中，通過pcr技術(shù)檢測(cè)snail表達(dá)的水平，發(fā)現(xiàn)在已有局部轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中，snail具有高表達(dá)行，而同時(shí)與E-cad 的低表達(dá)相關(guān)。這提示snail是一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移的高相關(guān)因子。Kurrey等^［11］在研究卵巢癌的過程中，導(dǎo)入外源性的snail，也可觀察到EMT現(xiàn)象，細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增高。這提示snail在卵巢癌的侵襲轉(zhuǎn)移中起到一定的作用。而兩實(shí)驗(yàn)對(duì)比也可知道，是由于snail的增高導(dǎo)致腫瘤惡性的發(fā)生。具有正的高相關(guān)性。

Snail是腫瘤發(fā)展中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，它的高表達(dá)誘導(dǎo)的E-cad的減低和缺失及EMT發(fā)生與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但還可以通過另一種方式增加細(xì)胞的侵襲力。Miyosh等^［12］研究表明，在肝癌中，snail不但可以抑制E-cad的表達(dá)，還可以通過間質(zhì)調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員的表達(dá)增加細(xì)胞的侵襲力。這兩種方式提示snail在腫瘤進(jìn)展調(diào)控中是多樣的，更是在腫瘤細(xì)胞的黏附和侵襲轉(zhuǎn)移兩方面上都有重要的作用。

Snail在腫瘤細(xì)胞中可以使細(xì)胞E-cad及一些上皮細(xì)胞聯(lián)環(huán)素等標(biāo)志物表達(dá)消失或減少，轉(zhuǎn)化表達(dá)成纖維細(xì)胞特異性蛋白和其他聯(lián)環(huán)素等多種間充質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白。還可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。所以終結(jié)snail的致腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的途徑有：（1）作用與E-box啟動(dòng)子上的序列，直接抑制E-cad等上皮黏附位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞間的黏附紊亂。（2）抑制ABML-1等細(xì)胞骨架成分表達(dá)，使細(xì)胞骨架成分紊亂導(dǎo)致重建。（3）促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)以減少基質(zhì)，增加細(xì)胞侵襲能力。（4）引起EMT發(fā)揮重要作用。（5）細(xì)胞免疫抑制作用也有一定影響^［13］。

3 snail 與結(jié)直腸癌的關(guān)系

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，最近十年來其發(fā)病率逐年上升的趨勢(shì)，轉(zhuǎn)移是影響患者治療效果和導(dǎo)致患者死亡的主要原因，而闡明結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制尋求早發(fā)現(xiàn)和早治療的方法是目前對(duì)結(jié)直腸癌研究的重要課題。snail在結(jié)直腸癌中大量發(fā)現(xiàn)已有相關(guān)研究^［14］，snail在結(jié)腸癌中通過EMT作用增加腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲能力，而EMT已有研究證明，在結(jié)直腸癌中使其上皮細(xì)胞在特定的生理病理?xiàng)l件下向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制^［15］。研究證實(shí)，snail參與了包括結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)病過程中EMT 促使其侵襲轉(zhuǎn)移能力的機(jī)制。所以在一定的條件下減少snail的表達(dá)或者逆轉(zhuǎn)EMT表達(dá)就可以降低腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力而延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。已有學(xué)者通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明snail與E-cad在結(jié)腸癌腫瘤中的相關(guān)性^［16］，研究表明snail與E-cad表達(dá)成負(fù)相關(guān)，而兩者的表達(dá)均是大腸癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，可預(yù)測(cè)生存。再一次驗(yàn)證了腫瘤中snail是其發(fā)展中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，它的高表達(dá)誘導(dǎo)的E-cad的減低和缺失改變細(xì)胞間的黏附能力在結(jié)直腸癌中的機(jī)制是相同的。Snail與大腸腫瘤的分期及預(yù)后的關(guān)系也密切。最進(jìn)研究表明snail與腫瘤淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，而snail的高表達(dá)與腫瘤的復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān)^［17］。而在同一個(gè)大腸癌患者中，腫瘤的不同部位的snail表達(dá)量也是不同的，從而可以預(yù)測(cè)大腸癌的分期和腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的程度。對(duì)患者的預(yù)后做出很好的判斷，這樣可以在手術(shù)前做出手術(shù)方式的精細(xì)調(diào)整。研究表明在結(jié)直腸癌中腫瘤組織，癌旁組織和距離腫瘤一定范圍外的臨床上認(rèn)為正常組織的snail蛋白的表達(dá)量存在差異，提示snail的高表達(dá)是大腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中的重要事件，同時(shí)也證明snail的表達(dá)與組織學(xué)類型，分化程度、浸潤(rùn)深度、有無淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、Duck分期有關(guān)^［18］。這樣也說明snail的高表達(dá)程度可以評(píng)價(jià)結(jié)腸癌的嚴(yán)重程度。對(duì)以后的預(yù)后有一定的預(yù)判。在大腸中侵襲、轉(zhuǎn)移的作用，以及它在癌組織中的表達(dá)對(duì)于預(yù)測(cè)大腸癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、惡性程度判斷是有重要的提示作用。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，鋅指轉(zhuǎn)錄因子snail在許多惡性腫瘤組織中高表達(dá)。在大腸癌的腫瘤發(fā)生和促進(jìn)腫瘤形成轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著重要的作用，通過未完全闡明且復(fù)雜的機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、預(yù)后等生物學(xué)過程。Snail的高表達(dá)導(dǎo)致大腸癌的轉(zhuǎn)移侵襲能力增強(qiáng)，在大腸癌的各個(gè)過程中參與。通過snail的定量檢測(cè)就可更精細(xì)的預(yù)測(cè)腫瘤的發(fā)展過程。所以把snail當(dāng)作新的分子檢測(cè)指標(biāo)可以提高大腸癌的早檢出、早發(fā)現(xiàn)、早治療和對(duì)預(yù)后做出正確的判斷，所以研究人員可以努力在snail的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)下功夫，做出與大腸癌相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)判指標(biāo)，或者聯(lián)合其他分子生物學(xué)標(biāo)志物一起為結(jié)直腸癌的治療提供一條新途徑。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 殷濤，王春友，劉濤，等.胰腺癌組織中snail與E-鈣粘連蛋白的表達(dá)與臨床意義.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（40）：2821-2825.

［2］ Come C，Magnino F，Bibeau F，et al. Snail and slug play distinct roles during breast carcinoma a progression.Clin Cancer res，2006，12（18）:5395-5402.

［3］ Nyormoi O，Bar-Elim.Trancriptional regulation of metastasisrelated genes in human melanoma.Clin Exp Metalasis，2003，20（3）:251-263.

［4］ Yokoyama K，kamata N，Hayashi E， et al.Reverse cornlation of E-cadhrin and Snail expression in oral sqnamous cell carcinoma a cells in vito.Oral oncol，2007，37（1）:65-71.

［5］ Blanco MJ，Moreno-Bueno C，Sarrio D， et al.Corrilation of snail expersion with histological grade and lymlph node status in breast carcinomas.Oncngene，2002，21（20）:3241-3246.

［6］ Knight R，Shimel MS.Identification of consereved C2H2 zinc-finger gene families in the Bilateralia.Genome Biol，2001，2:161-168.

［7］ Jechiger M，Grunet S，Tanir H， et al.Expresion profiling of epirthe lial plasticity in tumor progression.Oncogene，2003，22（46）:7155-7169.

［8］ Del Barrio MG，Nieto MA.Overexpression of snail family members highlights their ability to promote chick neural crest formation.Development，2002，129:1583-1594.

［9］ Larue L，Bellcosa A. Epithelial mesenchymal transition in decelipnent and cancer role of phosphatidy linostiol3，kinase/AKT pathway.Oncogene，2005，24：7442-7454.

［10］ Cano A，Perez MA，Rodrigo L.et al.The transcription factor snail contronls epithelil mesenchymal transiton by reperessing E-cad expression.Nat cell Bioj，2000，2（2）:76-83.

［11］ Kurrey NK，KA， Bapat SA.snail and slug are major deteminants of pvariam cancer invasiveness at the transcription level.Gynecoloncoj，2005，97（1）:155-165.

［12］ Miyoshi A，Kitajima Y，SumiK，et al.Snail and SIP1 increase cancer invasion by upregulatiing MMP family in hepatocellularcarcinom acells.Br J Cancer，2004，90（6）:1265-1273.

［13］ Kudo-Saito C，Shiirako H，Takeuch T，et al.Cancer metatasis is accelerated through immunosuuppression during Snail induced EMT of cancer cells.Cancer cell，2009，15（3）:195-206.

［14］ Plamer HG，Larriba MJ Garcia M.The transcription factor snail represses vitaminD receptor expression and responsiveness in human colon cancer.Nat Med，2004，10（9）：917-919.

［15］ Thomson S，Buck E，Petti F，et al.Epithelial to mesenchymal transition is a detemiant of sensitivity of non-small-cell lung carcinoma acell lines and xenografts to epidmal grow the factor inhibition.Cancer res，2005，65（20）:9455-62.

［16］ 鄭伯安.Snail、E-CD在大腸癌中表達(dá)臨床意義的研究.浙江大學(xué)，2007.

［17］ Decraene B，Berx G.Snail in the frame of m alignant tumor recurrence.Breast Cancer Res，2006，8（4）:105-107.

［18］ 陸紅軍，王淑秋，劉振平，等.結(jié)腸癌患者轉(zhuǎn)錄因子snail和蛋白的表達(dá)及臨床意義.中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，6（30）：1064-1067.

（收稿日期：2011-04-07）

（本文編輯：王春蕓）