乳腺癌前哨淋巴結活檢研究進展

作者單位：410013 中南大學湘雅三醫院

通訊作者：陸曉娜

【摘要】 乳腺癌前哨淋巴結活檢（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）是乳腺外科領域在20世紀90年代中的一個里程碑。淋巴轉移是乳腺癌重要的轉移方式，前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）是淋巴轉移必經的第一站淋巴結。以SLNB評價腋窩淋巴轉移的情況為乳腺癌的手術提供了全新的思路。通過這種微創方法可以篩查出腋窩淋巴結無轉移的患者，避免不必要的腋窩清掃，保證了患者的美觀和上肢功能。SLNB的活檢方法主要有藍染技術、淋巴放射顯影技術、藍染與淋巴放射顯影結合技術。

【關鍵詞】 前哨淋巴結； 乳腺癌； 淋巴結轉移

Advances in breast cancer sentinel lymph node biopsy LU Xiao-na.The Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China

【Abstract】 Sentinel lymph node biopsy is a milestone in the field of breast surgery during the 1990s. Lymph node metastasis is an important method of breast cancer， and sentinel lymph node is an essential first stop of lymphatic metastasis. The evaluation of axillary lymph node metastases by SLNB provides a new way of thinking for the surgery of breast cancer.In this minimally invasive way， patients without axillary lymph node metastasis can be screened out to avoid unnecessary axillary dissection， which ensure patients' appearance and upper limb function. SLNB biopsy method includes blue staining， lymphatic radioactive imaging technique， blue stained lymphatic autoradiography combined with the technology.

【Key words】 Breast cancer； Sentinel lymph node； lymph node metastasis

乳腺癌是全世界最常見的女性惡性腫瘤^［1］，嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命。隨著生活水平的日益提高，以及生育觀念的改變，中國女性乳腺癌發病率迅速上升^［2］。乳腺癌細胞隨血液或淋巴液等播散全身形成早期遠端轉移，給乳腺癌的臨床治愈增加了很大困難。

手術治療是乳腺癌主要的治療手段，大致經歷了如下階段的變化：由最原始時的局部腫塊切除-單純乳房切除-標準根治術-夸大根治術及超根治術-標準根治術-改良根治術-保留乳腺根治術-保乳術或I期成形術^［3，4］-局部腫塊切除術。目前常用的腋淋巴清掃（axillary lymph node dissection，ALND）被認為是評價乳腺癌腋淋巴結轉移情況，確定分期的可靠方法。但是對于沒有淋巴結轉移的患者進行預防性ALND，對治療并無太大幫助，還可能因其并發癥影響生活質量。因此選擇一種有效的方法來評價早期乳腺癌有無淋巴結轉移，以免不必要的ALND，顯得非常重要。

1 前哨淋巴結

1.1 前哨淋巴結的概念 前哨淋巴結是原發腫瘤引流區域淋巴結中的一個特殊淋巴結，是原發腫瘤發生淋巴結轉移所必經的第一個淋巴結。前哨淋巴結的存在，說明淋巴結的轉移是可以按預測順序進行：淋巴管→前哨淋巴結→遠端淋巴結。前哨淋巴結無腫瘤轉移，理論上原發腫瘤引流區域中其他淋巴結就不會發生轉移。所以可以通過前哨淋巴結活檢，預測區域轉移的信息，從而決定是否行淋巴結清掃，使治療更合理化和個體化。

1.2 前哨淋巴結活檢的發展 前哨淋巴結的概念由Cabanas在1977年首先提出，他認為前哨淋巴結是第一個接受原發腫瘤引流的淋巴結，最先有可能轉移。1992年Morton等對四肢的惡性黑色素瘤周圍注射染料，檢出SLN，并根據SLN的病理結果反映整個所屬淋巴轉移狀況。隨后與同期進行的區域淋巴清掃標本比較，其預測區域轉移的正確率達99%。這項研究開創了前哨淋巴結定位和活檢技術。1933年Alex和Krag等在乳癌周圍注射放射性核素，并用γ射線檢測的方法證明了乳癌SLN的存在。1994年Giuliani等報道采用藍染法對乳癌SLN檢出的實用性。1998年Saha等^［5］報道了染料法檢測大腸癌SLN的方法。1999年，Hiratsuka等^［6］通過胃癌根治術中進行SLNB，證明了其可行性。近幾年，人們對SLN做了進一步的研究。目前，SLN的研究幾乎涉及到了所有實體腫瘤。

以下為近20年來，對SLN存在證實的臨床數據統計，眾多的方法使臨床醫生能更準確的找出前哨淋巴結，見表1^［7，8］。

1.3 SLNB的臨床意義 區域淋巴結清掃是惡性腫瘤根治術的重要組成部分，有助于準確的臨床病理分期、指導輔助治療方案的制定及提高局部控制率。

1.3.1 淋巴結清掃帶有極大的盲目性，許多病例屬過度手術，且其并發癥，不僅影響患者術后生活質量，還會導致術后輔助治療延遲，干擾整個治療方案的實施。

1.3.2 常規病理檢查對淋巴結轉移的診斷有較高的假陰性率。造成漏診的原因，一方面由常規取材方法導致，Koren等對30例直腸癌標本常規取材后再用淋巴結顯影液處理，又發現了另外258枚陽性淋巴結；另一方面，由于每例根治術所獲得的淋巴結數目較多（平均10～20枚），在實際工作中很難對所有淋巴結都進行深入細致的檢查。研究表明^［9］，常規病理檢查陰性的淋巴結再經連續切片，將發現約20枚存在微小轉移。而SLNB是一種快速而高效的檢測淋巴結轉移的手段。

表1 前哨淋巴結活檢的臨床結果

2 乳腺癌的淋巴轉移

2.1 侵入淋巴管 癌細胞進入間質后，侵犯臨近淋巴管，形成淋巴結轉移和遠端轉移^［10］。淋巴管內的淋巴液因周圍肌肉的壓縮、動脈傳送的波動和淋巴管自身的節律收縮而流動，癌細胞則隨淋巴液運行，以散在癌細胞或小癌細胞團形式，經輸入淋巴管到達相應淋巴結。有的癌細胞還會停留在淋巴管內原地生長繁殖，形成瘤結；或阻塞淋巴管造成淋巴循環受阻甚至反流，形成乳房皮膚水腫。

2.2 侵入淋巴結 癌細胞進入淋巴結后先停留在輸入淋巴管側的邊緣竇內，而后繼續分裂增殖。向內可侵犯中間竇和髓質，取代整個淋巴結；向外可穿破被膜侵入結外結締組織，并可融合成團。不同癌細胞有不同轉歸，或因自身代謝障礙及宿主免疫機制的作用而凋亡；或呈“冬眠”狀態暫時潛伏；或經輸出淋巴管向遠站淋巴結轉移。另外，進入胸導管和右淋巴導管的癌細胞則可進入血液循環。

3 SLNB在乳腺癌檢測中的應用

3.1 SLNB應用于乳腺癌檢測的意義 目前ALND是評價腋窩淋巴結狀態最準確的方法，亦是造成乳腺水腫、淋巴水腫、疼痛、麻木及活動范圍受限等手術后并發癥的主要原因^［7］。研究資料顯示^［11］，乳腺癌術后腋窩淋巴結轉移率為48%，對腋窩淋巴結陰性患者行ALND并不能提高總體生存率和延長無病生存期^［12］。如對所有患者都進行ALND，將只有小部分患者受益，而大部分的患者接受了過度治療。SLNB正是有望解決這一難題的方法。

3.2 乳腺癌SLNB的研究狀況

3.2.1 國外的研究狀況 乳腺癌SLNB是乳腺外科在20世紀90年代的一個里程碑。自1993年Krag首先報道乳腺癌SLNB以來，大量的臨床數據證實了SLN的存在，眾多的方法使臨床醫師有可能準確地找出SLN，用SLNB方法預測腋窩淋巴結癌轉移的準確性已達95%～98%。Veronesi^［13］的研究再次證明：腫瘤最大徑小于2 cm，SLNB陰性的乳腺癌患者，免行ALND是安全和可行的。國外目前正在進行大規模的臨床試驗以明確SLNB的可行性。其中主要有ACSOGZ0010、Z0011，NSABP B-32^［14］。在2004年San Antonio乳腺癌學術大會上，NSABP B-32試驗的結果認為SLNB是一個安全可靠的方法，假陰性率的控制依賴于病理檢測方法。2005年NSABP B-32的結果提出，對外科醫師進行前哨淋巴結活檢技術正規培訓，可以保證SLN的發現率，降低假陰性率^［15］。

3.2.2 國內的研究狀況 乳腺癌SLNB在我國開始于1999年，總檢出率為69%～100%，多在90%左右。王永勝等^［16］使用藍染料和（或）^99mTc標記的硫膠體對臨床查體腋窩淋巴結陰性乳腺癌423例行SLNB，其中60例以SLNB替代ALND。13例因手術中發現SLN轉移而進行ALND，SLNB替代ALND者未發現明顯術后并發癥，47例僅行SLNB患者隨訪8個月，未發現腋淋巴結復發者。SLN能夠準確預測腋窩淋巴結的轉移情況，且聯合法的假陰性率明顯低于單用染料法者。沈坤煒等^［17］對乳腺癌SLNB和ALND的隨機對照研究表明，在167例SLNB陰性而免行ALND的乳腺癌患者中，經過46個月的隨訪，無腋窩淋巴結復發。總結國內SLNB的研究，假陰性率較高，為1.4%～30%。目前，國內對SLN陰性者是否放棄做ALND仍持謹慎態度。

3.3 SLNB的方法

3.3.1 藍染色 在癌灶或其切除活檢后的殘腔四周分4個點各注入1%專利藍1 ml于腺體內及淺表處，按乳腺癌改良根治術常規游離皮瓣，約在注入染料后15 min，在癌灶與腋窩之間皮下組織中可解剖尋出藍染淋巴管，沿之向腋窩可尋出SLN。

3.3.2 核素示蹤法 一般采用⁹⁹Tc作為標記物，在癌灶四周分4個點分別注入腺體內及淺表處。1 h后用手持式γ探針在患者同側腋窩處尋找強信號區，尋找出SLN。

3.3.3 聯合法 聯合使用藍染料和放射性示蹤劑可以獲得更好的效果^{［19，20］}。當背景的放射性與SLN的放射性相似時，藍染料提供視覺的幫助，有利于區分SLN與周圍組織。

3.3.4 注射部位

3.3.4.1 腫瘤周圍注射 該方法最早應用于SLNB，理論基礎是腫瘤周圍注射可精確地反映原發腫瘤的淋巴引流。

3.3.4.2 腫瘤表面皮下或皮內注射 該方法基于乳腺實質表面的皮膚與深面的乳腺實質具有相同的胚胎來源，應具有相同的淋巴引流。

3.3.4.3 乳暈周圍注射 Turner-Varwic提出部分淋巴引流為向心性，乳暈下的淋巴叢具有“十字路口”的作用，它將淺、深層淋巴引流連接起來，實現內循環的淋巴液流向真皮層，然后流向腋淋巴結構區域。Kern對40例單病灶乳腺癌進行研究，發現乳暈下注射法為最佳，沒有假陰性。

3.4 SLNB的適應證和禁忌證

3.4.1 SLNB適應證 起初認為SLNB只適用于臨床淋巴結陰性、較小的單發腫瘤，隨著SLNB廣泛應用于乳腺癌分期，其適應證在不斷擴大。資料顯示有以下4種新適應證^［24］：（1）臨床腋淋巴結可疑陽性；（2）多灶性和多中心性乳腺癌；（3）乳腺活檢；（4）新輔助化療。此外，已有研究證實SLNB的放射安全性，SLNB的適應證仍在擴大。

3.4.2 SLNB禁忌證 主要有以下3類：（1）臨床觸診N₂期淋巴結；（2）異磺胺藍染料法對妊娠和哺乳期患者的安全性未知；（3）炎性乳腺癌新輔助化療后。34例局部晚期乳腺癌患者新輔助化療后SLNB總的成功率為85%，8例炎性乳腺癌患者SLNB的成功率為75%，其他LABC患者為89%^［7，21］。ALND仍然是妊娠期乳腺癌患者腋窩處理的標準治療模式；核素法可能是安全的，但多數醫生仍持謹慎態度。

4 存在的問題與展望

4.1 SLNB存在的問題

4.1.1 示蹤劑的選擇 單用一種示蹤劑，無論藍染還是同位素示蹤劑，其高發現率和低假陰性率都不能得到保證。在歐美等國家已放棄單用染料注射的示蹤方法。目前推薦將兩種示蹤劑聯合應用，以提高發現率，降低假陰性率。

4.1.2 示蹤劑注射部位的選擇 有學者提出，乳暈周圍注射可提高SLN的發現率，但該方法發現的淋巴結是否與腫瘤注射發現的淋巴結一致有待進一步驗證。雖然以往的研究證實腋窩是主要的乳腺引流區，其他部位僅接受有限的淋巴引流，但內乳腺淋巴結狀況有重要的預后作用。應重視腋窩以外的區域淋巴結，特別是內乳淋巴結的狀況。

4.1.3 術中如何判斷前哨淋巴結的情況 采用連續切片、免疫組化和RT-PCR可降低假陰性率。但實際工作中一個不可避免的問題是術中如何判斷前哨淋巴結的狀況，目前只是選擇性地采用多做冷凍切片和快速免疫組化，術后對陰性前哨淋巴結進行常規石蠟切片、免疫組化和TC-PCR復檢，但這種方法術中會漏檢多少轉移灶，對患者的影響如何仍不明確。

4.1.4 如何防止假陰性結果的出現 理論上原發灶向腋淋巴結轉移為漸進性，而罕見“跳躍轉移”，所以若SLN陰性，其后的引流淋巴結也為陰性。但“跳躍轉移”是目前該項技術應用于臨床的最大障礙，一旦存在，則可能因誤以為腋淋巴結無轉移而不徹底清掃，留下禍根。另外，經單因素和多因素分析腫瘤<2.5 cm、位于外上象限、只檢出1枚SLN、醫生缺乏經驗、腋窩只有1枚陽性淋巴結、免疫組化評估SLN為假陰性率上升的獨立相關因素^［22］。防止上述原因造成的假陰性，是目前有待解決的問題之一。

4.1.5 SLNB與微小轉移 乳腺是僅次于肺的最常見腦轉移癌的原發部位，腦轉移在乳腺癌中的發生率為10%～20%，而尸檢報告乳腺癌腦轉移的發生率高達30%^{［23，24］}。其轉移特點之一就是發現腦轉移時，多數已經出現了淋巴結肺、肝、骨等其他臟器的轉移，自然生存期很短，50%～70%的患者在半年內死亡^［25］。但對于微轉移檢測的意義目前仍有不同的觀點。有報道認為淋巴結微轉移的患者生存率與淋巴結陽性患者相似，也有人提出當轉移灶小于0.2 mm時對患者的生存與預后無較大的影響^［26］，尤其是單個轉移的癌細胞。究竟微轉移對患者的影響如何，需要多中心大宗病例的長期隨訪證實。

4.2 SLNB的前景

4.2.1 乳腺癌SLNB的臨床應用前景 大量的研究結果表明SLNB是一項比較穩定、準確的技術。SLN基本可以反映乳腺癌淋巴結轉移的情況。對SLN陰性的患者，不僅可避免施行ALND，而且還有保乳的機會。研究顯示^［22］，SLNB術后患者淋巴水腫、感覺缺失、引流、住院時間、術后恢復正常功能、生活質量、上肢功能指數均顯著優于ALND，而焦慮級別并未升高，使得SLNB有望成為臨床早期乳腺癌患者的首選治療。

4.2.2 乳腔鏡SLNB臨床應用 隨著SLNB的日臻完善，使醫務人員能更準確地判斷乳腺癌患者的TNM分級，指導綜合治療。傳統SLNB受腋窩脂肪、淋巴結位置等因素干擾，影響其檢出率并存在一定的假陰性率。1999年Tsangaris首次報道乳腔鏡SLNB技術，2004年張鍵^{［26，27］}等在國內首先報道62例乳腔鏡下SLNB。與傳統SLNB相比，經乳腔鏡SLNB術野良好，檢出率高，手術創傷小，術后瘢痕小，并發癥少，美容效果好。

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（收稿日期：2011-03-28）

（本文編輯：王春蕓）