IL-6、TNF-α的測定與COPD患者不同營養狀態的相關性研究

【摘要】 目的 研究白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者營養狀態的影響。方法 選擇COPD臨床穩定期患者49例，根據體質量指數（BMI）、理想體質量百分比（NW%）、肱三頭肌皮褶厚度（TSF）、上臂中部臂圍（MAC）、血清白蛋白（ALB）及總淋巴細胞（LYM）等營養參數，分為COPD營養不良組（COPDⅠ組）25例，COPD非營養不良組（COPDⅡ組）24例，正常對照組25例。用酶聯免疫吸附實驗法（ELISA）測定各組血清IL-6、TNF-α，并分析血清IL-6、TNF-α與各營養參數之間的相關性。結果 COPD組BMI、NW%、MAC、TSF低于對照組，IL-6、TNF-α高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；Ⅰ組BMI、NW%、MAC、TSF、LYM均低于Ⅱ組及對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；COPDⅠ組、Ⅱ組IL-6、TNF-α顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），Ⅰ組、Ⅱ組IL-6與BMI、NW%呈顯著負相關。COPDⅠ組血清TNF-α與BMI、NW%呈顯著負相關。結論 COPD患者的營養不良與IL-6、TNF-α水平有一定的關系，IL-6、TNF-α增高可能導致COPD患者病情加重和營養狀態惡化。

【關鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病； 營養不良； 白細胞介素-6； 腫瘤壞死因子-α

Clinical investigation of relation between the serum levels of IL-6 and TNF-α in chronic obstructive pulmonary disease patients MENG Hong-qiong， WANG Ru， ZHANG Yao-Yun，et al. Kunming Yanan hospital， Yunnan 650051， China

【Abstract】 Objective To investigate the correlation between the serum interleukin-6(IL-6) levels and tumor necrosis factoe-alpha(TNF-α) on nutrition state in the patients with chronic obstractive pulmorary disease(COPD).Methods Fourty-nine COPD patients in stable stage and twenty-five healthy controls were studied. Nutritonal parameters， including body mass indox(BMI)， percentage of normal body mass(NW%)， tricepsskin-fold thickness(TSF)， mid-upper arm circumference(MAC)， serum albumin(ACB)， told lymphocyte couts(LYM) were determined. 25 COPD patients were divided into malnutrition group(groupⅠ)， 24 COPD patients non-malnoutrtion group (group Ⅱ). Serum IL-6 and TNF-α were measured by enzyme-linked immunonsorbent assay(ELISA) at the same time. The correlation between IL-6 and nutritional parameters as well as TNF-αwas analyzed.Results BMI， NW%， TSF and MAC in COPD patients were significantly lower than those in healthy controls， while the levels of IL-6 and TNF-αin cases were significantly higher than in controls(P<0.05). BMI， NW%， MAC， TSF and LYM in groupⅠwere significantly lower than that in healthy controls and in groupⅡ(P<0.05). Serum IL-6 in group Ⅰ and groupⅡ showed a negative correlation with BMI and NW%. A significant negative correlation existed between serum TNF-α levels in groupⅠ and results of their BMI， NW%.Conclusion Malnutrin COPD patients IL-6 and TNF-αtakes part in the inflammation activity and can worse the level of nutrition in patient with COPD.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease; Malnutrition; Interleukin-6; Tamor necrosis factor-α

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慢性阻塞性肺疾病是一個系統性的疾病，體重下降是COPD患者全身效應的一種表現，嚴重者甚至發生“肺惡病質綜合征”（pulmonary cachexia syndrome），影響患者生活能力和生活質量。研究表明，24%～71%的患者存在營養不良，營養狀況直接影響著COPD患者病程的演進和預后，是COPD患者預后不良的獨立危險因素［1］。COPD患者營養不良雖與攝食減少和能量消耗增加有關，但仍不能僅以此來解釋其發生機制，因為對COPD患者采取營養支持治療作用甚微。De Gody等［2］研究表明，惡病質的發生是多種調節物質失衡所致，COPD患者營養不良或惡病質與細胞因子介導的代謝紊亂有關。體外注射重組IL-6、TNF-α可導致健康動物厭食、體重減輕和惡病質［3］。本研究通過測定不同營養狀態COPD患者血清IL-6、TNF-α的濃度，來探討其在COPD患者營養不良中發生的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇筆者所在醫院2008年11月～2010年12月入住的COPD穩定期患者49例，年齡（67.98±5.55）歲，男40例，女9例，其診斷標準按2007年COPD診治指南［4］執行，病情穩定至少4周，根據參考文獻，符合下列兩項或兩項以上歸入COPD營養不良組（COPDⅠ組）25例，男20例，女5例：BMI＜21 Kg/m2，且伴NW%（理想體質量百分比）＜90%，TSF（三頭肌皮褶厚度）＜10 mm，MAC（上臂中部臂圍）＜24 cm，ALB（血清白蛋白）＜35 g/L，LYM（總淋巴細胞）＜1.2×109/L。其余歸入COPD非營養不良組（COPDⅡ組）24例，男20例，女4例。所有入選者排除接受營養支持治療，合并腫瘤、糖尿病、結締組織病、心力衰竭、肝腎功能不全、甲狀腺疾病等影響營養和代謝的疾病。正常對照組25例，男20例，女5例，年齡（65.28±4.33）歲，為同期筆者所在醫院健康體檢者，經全面檢查無心、肝、腦、腎等疾病，近2周內無急性感染。

1.2 研究方法

1.2.1 反映營養狀況的人體測量學指標（身高、體重、TSF、MAC）參照文獻方法進行測量，NW%對照理想體重表計算。

1.2.2 實驗器材及試劑 所有受試者前1天8 pm開始進食，次日起7 am空腹抽取肘正中靜脈血5 ml，標本在1 h內以2000 r/min離心10 min，分離血清標本于-20 ℃凍存待測。ALB用自動生化儀測定，LYM用血細胞計數儀測定，血清IL-6、TNF-α的測定采用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒為美國GenZyme公司產品（96孔）批號（041128 050416 200611102）。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件進行單因素方差分析，數據以（x±s）表示，兩組比較用t檢驗，并進行相關性分析。以P<0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 COPD組與對照組間年齡、身高、各營養指標及IL-6、TNF-α的比較 COPD組與對照組年齡、身高差別均無統計學意義（P>0.05）。COPD組BMI、NW%、MAC、TSF均比對照組低、IL-6、TNF-α比對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）。COPD組ALB雖比對照組低，但無顯著相關性。見表1。

2.2 3組間各項指標的比較 COPDⅠ組、BMI、NW%、TSF、MAC、LYM和ALB均低于Ⅱ組及對照組，差異有統計學意義（P<0.05），COPDⅡ組BMI、NW%、TSF、MAC與對照組相比差異無統計學意義（P>0.05），但COPDⅡ組LYM與對照組相比差異有統計學意義（P<0.05），COPDⅠ組、Ⅱ組的IL-6、TNF-α水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），COPDⅠ、Ⅱ組間IL-6、TNF-α差異亦有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組COPD患者血清IL-6、TNF-α與營養指標的相關分析 兩組的血清IL-6與各組的BMI、NW%、TSF、MAC呈顯著負相關P<0.05，而與ALB、LYM無顯著相關性。見表3。

COPDⅠ組血清TNF-α與BMI、NW%、TSF、MAC呈顯著負相關，與ALB、LYM無顯著相關性，而Ⅱ組血清TNF-α與各營養指標無顯著相關性，見表4。

3 討論

營養不良是COPD的主要并發癥之一，直接影響預后，Schols等［5］報道營養不良的COPD患者5年的病死率為49%，而無營養不良者為25%。在本研究中筆者發現，COPD患者BMI、NW%、TSF、MAC、LYM均較健康對照組低，差異有統計學意義，存在營養不良。COPD患者營養不良的發生機制尚未完全闡明，以往對此的解釋是患者長期缺氧，呼吸做功增加，氧耗量增加，負能量平衡，以及攝食減少，致體質量下降。但COPD營養不良者并非總處于高代謝狀態，且其他一些呼吸道疾病如哮喘等亦有呼吸做功增加，但體質量下降不明顯。同時，營養支持反應差。因此，COPD難以糾正的營養不良考慮尚有其他機制參與。De Godoy等［2］認為COPD患者營養不良與細胞因子介導的代謝紊亂有關。已證實在慢性消耗性疾病中，炎癥因子（IL-6、TNF-α等）引起的代謝紊亂所致骨骼肌蛋白降解是造成慢性消耗性疾病體重減輕、惡病質的主要原因。有學者［6，7］研究指出，COPD體重下降與外周血IL-6、TNF-α水平增高有關，IL-6、TNF-α等促炎癥細胞因子不僅參與免疫調節，也參與營養代謝調節，還作用于中樞神經系統，抑制食物攝入和能量平衡，而IL-6和TNF-α在動物試驗中可以誘導惡病質發生。

IL-6是一種多功能細胞因子，是引起COPD氣道炎癥的主要因子之一［8］。炎癥反應是COPD營養不良的主要原因之一，多項研究顯示，IL-6與COPD患者的預后有諸多聯系。（1）IL-6水平與股四頭肌肌力呈負相關，Yende等［9］通過6 min步行試驗發現，下肢股四頭肌肌力較FEV1是更好的運動耐量的獨立預測因子。（2）誘導細胞凋亡減輕體質量。（3）可進入中樞神經系統，引起食欲下降。（4）Bolton等［10］發現COPD患者IL-6水平與胰島抵抗呈正相關。多項研究表明，IL-6的高表達或持續增高可能會促進分解代謝導致營養狀態惡化。本研究顯示，3組研究對象總體及各組內部的IL-6均與BMI等主要營養參數呈負相關，COPD營養不良組IL-6水平高于非營養不良組及對照組，COPD非營養不良組IL-6水平高于對照組，提示血清IL-6與COPD的營養狀態具有相關性，COPD非營養不良組BMI、NW%、TSF及MAC與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05），但其LYM與對照組相比差異有統計學意義（P<0.05）。考慮與COPD患者存在慢性炎癥有關，淋巴細胞可分泌IL-6，這至少可部分解釋為什么COPD非營養不良組的IL-6高于對照組。

TNF-α是一種具有多種生物學活性的細胞因子，又稱“惡病質素”，是最早證實與惡病質有關的因子。TNF-α系統參與了機體代謝紊亂，抑制脂蛋白酯酶活性，刺激脂解，激活蛋白降解，還可引起厭食、產熱增加等代謝過程。大鼠應用TNF-α后體質尚未出現改變前，骨骼肌蛋白質降解即增加。TNF-α參與多種慢性消耗性疾病的能量異常，而能量代謝異常是COPD患者營養不良的機制之一［11］。研究發現，穩定期COPD患者靜息能量消耗增加，與血漿TNF-α含量呈正相關。Schols［12］也認為TNF-α與COPD患者的高代謝有關，提示TNF-α可能是通過增加能量消耗導致COPD患者營養不良的。此外，Eid等［8］將68例COPD患者按BMI、上臂周徑、手腕周徑、皮膚厚度等分為肌肉萎縮組和正常組，分別測定TNF-α水平，結果發現前組明顯高于后組，提示體質量喪失和骨骼肌萎縮與TNF-α的血清濃度有關。本研究顯示，COPD組患者血清TNF-α明顯高于對照組，COPD營養不良組血清TNF-α水平明顯高于非營養不良組。這表明血清中TNF-α水平與體重呈顯著負相關，與國內外相關研究結果相同，提示COPD患者血清TNF-α的水平異常可能在COPD患者營養不良、骨骼肌萎縮的發生在起到了一定的作用。

綜上所述，IL-6、TNF-α增高不僅與患者疾病嚴重程度有關，還受到某些遺傳因子的影響。總之，營養狀態是不依賴于肺功能的獨立預后因子［1］，多項動物實驗及人體研究結果表明［13，14］，機體在發生炎癥反應時體內細胞因子合成和釋放增多，導致機體攝入減少而分解代謝增加，并認為這可能是COPD患者對營養支持效果差的原因。但合理的營養支持在一定程度上可以改善COPD患者的營養狀況及免疫功能，那么在給予營養支持的同時阻斷各種細胞和炎癥因子的釋放，是否能進一步有效提高營養支持的作用，是否可通過干預IL-6、TNF-α，甚至從基因水平對其進行調控，來改善COPD患者的營養狀況還有待進一步深入研究。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-09-15）

（本文編輯：王宇）