重組人生長(zhǎng)激素在矮小兒童生長(zhǎng)方面的應(yīng)用進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 重組人生長(zhǎng)激素； 垂體生長(zhǎng)激素缺乏癥； 進(jìn)展

基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)最佳適應(yīng)證是治療垂體生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD），已取得較滿意的療效和經(jīng)驗(yàn)。隨著身材矮小病因不斷的研究，將rhGH應(yīng)用的范圍已擴(kuò)展至治療先天性卵巢發(fā)育不全，小于胎齡兒，軟骨發(fā)育不良及性早熟的輔助治療等非生長(zhǎng)激素缺乏的身材矮小，其促進(jìn)患兒身高增長(zhǎng)的效果已被國(guó)際公認(rèn)。目前在擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍的同時(shí)，仍應(yīng)注意嚴(yán)格選擇使用rhGH治療最好的成熟適應(yīng)證，強(qiáng)調(diào)治療前要做好相應(yīng)的檢查，根據(jù)患兒的檢查結(jié)果進(jìn)行全面分析，選擇治療最佳時(shí)機(jī)，既能獲得較理想的療效，又能節(jié)省治療費(fèi)用。

人體的生長(zhǎng)激素是腦垂體前葉分泌的一種蛋白質(zhì)激素，它是體內(nèi)最重要的促進(jìn)生長(zhǎng)的激素，有種屬特異性，除有增加身高的作用外，對(duì)心臟、腎臟、骨骼的功能，人體糖、脂肪及蛋白質(zhì)三大代謝均有極大的影響。兒童身高的增長(zhǎng)主要是通過長(zhǎng)骨的骨干與骨骺之間的軟骨板中的細(xì)胞分裂增殖實(shí)現(xiàn)的，生長(zhǎng)激素正是對(duì)這種軟骨細(xì)胞的分裂增殖具有顯著的促進(jìn)作用。重組人生長(zhǎng)激素具有類似于生長(zhǎng)激素的作用，能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成［1］、抑制糖原消耗、加速脂肪吸收和利用，從而促進(jìn)患兒身體長(zhǎng)高、發(fā)育正常［2，3］。當(dāng)兒童患有先天或后天性的疾病，引起生長(zhǎng)激素缺乏或分泌不足時(shí)，可造成身材矮小，甚至侏儒癥，全身各種器官組織的生長(zhǎng)也較遲滯。基因重組人生長(zhǎng)激素是治療不同原因造成兒童矮小癥的理想藥物，一般治療第一年身高增長(zhǎng)可達(dá)8～12 cm左右，個(gè)別可達(dá)15 cm以上［4］。

1 生長(zhǎng)激素在疾病性矮小癥治療中的應(yīng)用

臨床上最早用于治療生長(zhǎng)激素缺乏性疾病的制劑是從人腦垂體中提取的，由于來源的限制，臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展極其緩慢，自1985年基因重組人生長(zhǎng)激素取代人垂體生長(zhǎng)激素用于臨床以來，生長(zhǎng)激素的應(yīng)用范圍日漸擴(kuò)大，使用方案也不斷涌現(xiàn)。據(jù)Rappaport等［5］5年前瞻性研究認(rèn)為，GHD患兒rhGH在3歲以前用rhGH治療可獲得近乎完全正常的快速生長(zhǎng)的身高，而且最好在生長(zhǎng)遲緩之前進(jìn)行治療，則更為理想。小兒療程一般可持續(xù)到骨骺閉合為止。若女孩骨齡超過14歲，或男孩骨齡超過15歲，骨骺已閉合，用rhGH治療則無明顯反應(yīng)效果。由厭食、偏食引起長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)攝入不足的營(yíng)養(yǎng)不良性矮小可短期內(nèi)通過消除病因，運(yùn)用健脾胃、增食欲、喂養(yǎng)指導(dǎo)等方法來增高。

2 生長(zhǎng)激素在特發(fā)性矮小癥的治療中的應(yīng)用

家族性矮小或者體質(zhì)性矮小合稱為特發(fā)性矮小(ISS)，患兒共同的特征是：（1）出生時(shí)常不伴同難產(chǎn)或缺氧史，嬰兒期無低血糖史；（2）身體比例正常；（3）無慢性器質(zhì)疾病；（4）無心理疾病或嚴(yán)重的情感紊亂；（5）飲食正常；（6）生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)在正常范圍。2003年6月10 日美國(guó)藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)將rhGH 用于治療特發(fā)性矮小(idiopathic short stature，ISS)。ISS病因尚未明確，可能由于多種潛在因素共同作用所致；可能存在GH 分泌不足或分泌紊亂，GH 活性差；也可能存在GH 受體異常或突變；存在類胰島素樣生長(zhǎng)因子21( IGF21) 相對(duì)缺乏等，是一種多基因病［6］。隨著生化和基因檢測(cè)技術(shù)水平的提高，今后可能逐漸找到ISS 的病因，這類患兒如不用生長(zhǎng)激素進(jìn)行治療，大部分患兒至成人身高時(shí)將是矮身材，目前對(duì)這類患兒應(yīng)用生長(zhǎng)激素進(jìn)行治療觀察，已取得較滿意的結(jié)果［7］。

3 生長(zhǎng)激素在性早熟的治療中的應(yīng)用

正常情況下，隨著年齡的增長(zhǎng)激素逐漸增加，只有當(dāng)兒童發(fā)育到一定的時(shí)期，即女孩10歲左右，男孩12歲左右時(shí)，激素的數(shù)量才增多到足夠啟動(dòng)青春期的發(fā)育，性早熟就是由于這些激素過早增多，青春期的發(fā)育提前，從而導(dǎo)致了性特征過早出現(xiàn)［8］。早期由于性激素提前大量分泌，性早熟兒童的生長(zhǎng)速度明顯加快，身高暫時(shí)比同齡兒童要高。但由于骨骼生長(zhǎng)加速，骨齡比實(shí)際的年齡提前，骨骺會(huì)提前閉合，從而使生長(zhǎng)周期縮短，導(dǎo)致成年后最終身高反而明顯低于正常人。生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)期加速趨勢(shì)、環(huán)境中類激素污染物的影響、攝入含有性激素的食物或藥物及不良傳媒的影響都有可能引起兒童的性早熟。對(duì)病程較短，病情較輕的患兒，采用生長(zhǎng)激素治療效果好，最終身高改善明顯。對(duì)病程較長(zhǎng)，病情較重的患兒，主要指大多數(shù)真性性早熟的患兒，可采用抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能的藥物注射治療［9］。此藥物的治療可使患兒的骨齡成熟延緩，骨骺融合延遲，為身高的增長(zhǎng)爭(zhēng)取了寶貴的時(shí)間，但是會(huì)使身高的增長(zhǎng)速度明顯減慢。為了既延長(zhǎng)身高的增長(zhǎng)時(shí)間，又使身高增長(zhǎng)的速度不明顯減慢，充分發(fā)揮患兒身高增長(zhǎng)的潛力，在采用上述藥物治療的同時(shí)及時(shí)應(yīng)用生長(zhǎng)激素聯(lián)合治療，對(duì)改善患兒最終身高有明顯的效果。

4 生長(zhǎng)激素在特納氏綜合征（TS）的應(yīng)用

特納氏綜合征(Turner syndrome，TS)又稱先天性卵巢發(fā)育不全，是由于全部或部分體細(xì)胞中一條X染色體完全或部分缺失所致。95%~100% TS患者身材矮小，生長(zhǎng)落后可以是TS患兒青春前期的唯一臨床表現(xiàn)，極易被漏診或誤診。因此，對(duì)于身高較矮的就診女孩，都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行染色體核型分析。因?yàn)門S患者不存在典型的生長(zhǎng)激素缺乏，不需常規(guī)進(jìn)行GH激發(fā)試驗(yàn)，但對(duì)于生長(zhǎng)速率明顯偏離Turner生長(zhǎng)曲線者，仍應(yīng)注意下丘腦-垂體軸的功能檢查。FDA于1996年批準(zhǔn)rhGH用于TS治療。當(dāng)TS患者身高低于同年齡正常身高第5百分位時(shí)可以考慮給予GH治療。越早治療對(duì)終身高越有利，同時(shí)延遲的性發(fā)育、GH聯(lián)合蛋白合成劑治療效果較好。GH可有效地促進(jìn)TS患者終身高的增加，如果能夠早期診斷、早期治療，大多數(shù)患者都可以達(dá)到150 cm以上的成人身高［10，11］。治療至骨齡12歲(年齡14歲或更晚)時(shí)，可以考慮應(yīng)用雌激素替代治療，以促進(jìn)乳房的發(fā)育和女性體征的形成，并可降低骨質(zhì)疏松、骨折及胰島素抵抗綜合征相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)用雌激素可促進(jìn)骨骺愈合、限制長(zhǎng)骨生長(zhǎng)，故在青春期前忌用，誘導(dǎo)青春發(fā)育需遵循個(gè)體化原則。

5 生長(zhǎng)激素在軟骨發(fā)育不全(ACH)治療中的應(yīng)用

ACH(achondroplasia)是一種先天性侏儒，突出表現(xiàn)為體態(tài)不勻稱，四肢短。成人最終身高明顯低下，男性為l18～145 cm，女性為112～136 cm。以往認(rèn)為異常的軟骨對(duì)生長(zhǎng)素的刺激無反應(yīng)，但現(xiàn)在有人認(rèn)為ACH患者并不是軟骨組織結(jié)構(gòu)異常，而是軟骨區(qū)域組織變薄，因此，用rhGH治療是可能刺激患者的軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)的［12］。美國(guó)生長(zhǎng)研究合作中心的資料顯示，14例患者每天用rhGH治療，身高增長(zhǎng)速率從治療前每年4 cm到每年7.3cm，治療前后有顯著差異［10］，對(duì)于rhGH治療ACH取得良好的促增高效應(yīng)也見于其他報(bào)道［13］。一般觀察，治療中無明顯骨骺成熟加劇，亦無明顯不良反應(yīng)。

6 結(jié)語

rhGH自面世以來，至今臨床應(yīng)用已得到迅速的發(fā)展，不僅患GH缺乏的垂體性侏儒患兒能得到及時(shí)正規(guī)的GH治療，而且對(duì)特發(fā)性矮小，GH無明顯缺乏的患兒，亦進(jìn)行用GH治療的探索。近年更對(duì)其他類型的生長(zhǎng)障礙，如特納氏綜合征、Prader-Willi綜合征、先天性軟骨發(fā)育不良及宮內(nèi)生長(zhǎng)過緩等先天或遺傳性疾病，用GH治療亦有促進(jìn)身高生長(zhǎng)加速的效果。臨床上已證明rhGH是一種有效且安全的藥物，能改善患兒成人身高。但我國(guó)內(nèi)分泌學(xué)者既往在應(yīng)用rhGH時(shí)多為短期觀察，應(yīng)用病種少，經(jīng)驗(yàn)尚不夠，仍需在廣泛開展應(yīng)用rhGH的過程中逐步加深對(duì)rhGH的認(rèn)識(shí)，鑒于rhGH具有潛在的危險(xiǎn)性，故必須對(duì)是否會(huì)出現(xiàn)濫用rhGH的問題提高警惕。因此，對(duì)矮小患兒應(yīng)明確病因，盡早診斷，盡早治療，以便在青春發(fā)育開始時(shí)達(dá)到較理想的身高，最終達(dá)到滿意的身高。

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（收稿日期：2011-08-29）

（本文編輯：梅宏偉）