脂聯素與胰島素抵抗\\血液流變學改變及2型糖尿病大血管病變

基金項目：珠海市科技計劃項目（2010B040102001）

作者單位：519055 廣東省珠海市第五人民醫院（張燕）；中山大學第五附屬醫院（孫遼）

通訊作者：張燕

【摘要】 脂聯素（adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，它是目前發現的唯一對人體有保護作用的脂源性激素，其濃度下降與糖尿病及其大血管病變密切相關。脂聯素具有提高胰島素敏感性，調節糖脂代謝，改善血液流變學，保護血管內皮和抑制動脈粥樣硬化形成等作用，為防治2型糖尿病及糖尿病大血管病變提供新的藥物治療靶向。

【關鍵詞】 脂聯素； 血液流變學； 2型糖尿病； 大血管病變

The study of adiponectin and insulin resistance，the change of hemorheology and macroangiopathy in type 2 diabet mellitus ZHANG Yan，SUN Liao.The Fifth Hospital of Zhuhai， Zhuhai 519055，China

【Abstract】 Adiponectin（APN）is an eytokine secreted by adipocyte，and it is the only lipogenic hormone which has protective efection on human.Concentration decrease of adiponectin has close relations with diabetes and the macrovascular complication of diabetes.Adiponectin has function of cutting down the blood sugar level，improving insulin sensitivity，protecting blood vessel endothelium and resisting the vascular sclerosis.It could provide new therapeutic target to prevent and treat type 2 diabetes and the macrovascular complication of diabetes.

【Key words】 Adiponectin； Hemorheology； Type 2 diabete； Macroangiopathy

近年研究發現，脂肪組織為活性內分泌器官，分泌許多生物活性細胞因子，影響其它系統的結構和功能。脂聯素（Adiponectin，APN）是其眾多活性細胞因子之一，它是迄今為止發現的唯一一種當脂肪組織容積變大時其濃度下降的脂肪細胞因子。臨床和實驗研究顯示，APN通過多種機制在糖尿病及其大血管并發癥的發生發展中起到重要的保護作用。本文就APN與胰島素抵抗、血流變學改變和2型糖尿病大血管病變的關系作一綜述。

1 APN概述

APN是由脂肪細胞分泌的、在脂質分化期間產生的、是脂肪組織中含量最為豐富的基因轉錄產物（apM-1）。APN在循環血中形成各種多聚體，包括三聚體、六聚體、高分子質量的多聚體，其在血漿中有較高的濃度（5～30 μg/ml），占人體血漿蛋白的0.01%，為常見激素含量的3倍，一般女性高于男性，無晝夜節律變化，與年齡變化無關，也不受進餐影響。APN受體有AdipoR1和AdipoR2兩型，前者廣泛存在于骨骼肌，對球型APN（gAd APN）具有高親和力，但對全長APN（fAd APN）親和力低；后者主要存在于肝臟， 對gAd APN和fAd APN都具有中等親和力。APN受體與胰島素敏感性呈正相關，APN可能通過與其受體AdipoR1和AdipoR2結合，經過氧化物酶體增殖物活化受體α途徑和腺苷酸活化蛋白激酶途徑發揮抗炎、抗氧化、抑制細胞凋亡、刺激一氧化氮（Nitric Oxide，NO）生成和增加胰島素敏感性的效應。人APN基因位于染色體3q27區域，是2型糖尿病、代謝綜合征和冠狀動脈粥樣硬化心臟病（冠心病）的易感位點^［1］。同時APN可抑制白細胞介素1β和干擾素γ導致β細胞凋亡，因此，APN在2型糖尿病及其并發癥中的作用值得關注。

2 APN與胰島素抵抗

2型糖尿病存在胰島素抵抗，近年來的研究發現，脂肪組織在胰島素抵抗的發生、發展中起著關鍵作用。實驗發現，由脂肪細胞或脂肪組織分泌的APN在胰島素抵抗及2型糖尿病中扮演了重要角色^［2］。

2.1 流行病學調查發現，血漿APN與胰島素敏感性存在正相關。Kubota等^［3］發現，與野生雜合子脂聯素基因缺乏小鼠（dipo+/-小鼠）相比，純合子脂聯素基因的小鼠（adipo-/-小鼠）顯示出嚴重的胰島素抵抗，首次證實了APN在體內具有拮抗胰島素抵抗的作用。給正常小鼠及糖尿病小鼠模型應用APN后兩者血糖水平均下降，胰島素分泌沒有增加，這提示APN是通過增加胰島素的敏感性發揮作用的。蘇珂等^［4］的研究證實，2型糖尿病患者血清APN水平明顯減低，與胰島素敏感指數呈獨立正相關。血漿APN含量及mRNA的表達水平與胰島素敏感指數呈正相關。據一項對590例日本成年男性2年的隨訪研究發現，基礎APN水平可預測未來發生胰島素抵抗的可能。Hoilund等^［5］研究顯示，血漿APN加強了胰島素的敏感性，并且低脂聯素血癥可能有助于2型糖尿病患者骨骼肌細胞中糖原合成酶的胰島素活化障礙的改善。

2.2 基礎研究表明，APN在糖脂代謝的多個環節中發揮作用^［6］：在骨骼肌，APN可以增加胰島素受體的酪氨酸磷酸化，直接促進胰島素受體及受體后水平信號傳導，從而增加胰島素的敏感性；在肝臟，APN通過減低脂肪酸輸入，增加脂肪酸的氧化而減低肝糖輸出和極低密度脂蛋白、甘油三酯的合成，調節糖脂代謝；在心臟，APN通過增加能量供應，減少由前列腺素誘導的腫瘤壞死因子（TNF-α）的合成而抑制凋亡，同時還可以抑制脂肪組織TNF-α信號轉導，TNF-α與血漿APN呈負相關。TNF-α活性減少可改善胰島素敏感性。

2.3 綜合上述研究證實，APN是一種胰島素增敏性激素，其通過多種途徑改善胰島素抵抗，其表達水平與機體胰島素抵抗程度呈負相關，APN缺乏或功能不全可能引起胰島素抵抗，直至發展為2型糖尿病。

3 APN與血液流變學改變

APN是一個重要保護性內泌素，參與體內的糖和脂類等多方面的代謝調節。糖和脂類的代謝情況，直接影響血液和血管的狀態，而血液流變學是研究血液中的細胞成份與血漿成份在宏觀、細觀和微觀尺度下的變形與流動性，也是研究與血液直接接觸的血管結構的流變特性，但目前關于APN與血液流變學改變關系方面的研究尚較少見。倪黎剛等^［7］認為，低APN水平引起高血糖，使紅細胞變形能力降低，血管退變、動脈硬化、彈性降低，血管內膜損傷，而動脈壁的損傷造成纖維蛋白原的沉積，纖維蛋白原在血漿中容易形成網狀結構，從而導致血液黏度增高。另外，糖尿病患者機體抵抗力下降，抗氧化能力降低，自由基和脂類代謝紊亂增多也可能為高黏血癥的重要原因 。Asayama等^［8］發現血漿脂聯素水平與總體脂水平呈顯著負相關關系，與高密度脂蛋白呈正相關。給予APN治療，能明顯降低三酰甘油和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量，說明APN及其人工合成體在治療T2DM和與胰島素抵抗有關的代謝綜合征方面有一定的價值，它能有效改善血糖和血脂代謝狀況，進而改善血液流變學，降低發生血管病變的風險。

4 APN與2型糖尿病的關系

糖尿病是一種糖脂代謝紊亂性疾病，胰島素抵抗是其發病的關鍵點。近年來對APN的研究發現其與糖尿病、胰島素抵抗關系密切，APN通過活化腺苷酸蛋白激酶途徑在體內外直接調節糖代謝和胰島素的敏感性，增強胰島素控制血糖的能力，從而降低血糖水平，是一種聯系糖脂代謝潛在的胰島素作用促進劑。Hotta等^［9］利用恒河猴動物模型研究2型糖尿病的發病過程，研究發現APN水平在肥胖早期開始降低，發生2型糖尿病后進一步下降，認為低APN血癥參與動物胰島素抵抗2型糖尿病的發病。Hisayo等^［10］認為，在處理胰島素的活動中，APN可能扮演了一個重要角色，這種修飾胰島素活動的角色包含隨著不同的環境而變化。在一項1792例的日本人的前瞻性研究中，經過多元回歸分析發現，APN水平低的患者（≤6.6 μg/L）發生糖尿病的概率是APN水平較高患者（≥10.6 μg/L）的9.3倍。近期梁曉萍等^［11］對深圳地區29 799例超體重和肥胖人群血清APN水平與2型糖尿病的關系研究結果表明，隨著腰圍和腰臀比的增加，APN水平降低，2型糖尿病的患病率升高。2型糖尿病患者血漿APN水平較正常人明顯降低，且APN水平的下降出現在肥胖和胰島素抵抗早期，下降趨勢與病程進展呈平行關系^［12］。

5 APN與2型糖尿病大血管病變

2型糖尿病大血管并發癥主要為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、頸動脈病變和下肢動脈硬化、壞疽等，大血管并發癥是2型糖尿病患者致死致殘的主要原因，其主要的病理基礎均為動脈粥樣硬化。APN幾乎與動脈粥樣硬化所有病理過程有關，通過多個環節共同發揮抗動脈粥樣硬化作用，其與2型糖尿病大血管并發癥發病密切相關。

5.1 動脈粥樣硬化的炎癥反應是糖尿病大血管病變的主要病理基礎。最新研究認為，糖尿病大血管并發癥實際是一種慢性炎癥。體外研究發現，APN可劑量依賴性地抑制TNF-α誘因的單核細胞對內皮細胞的黏附，而且能通過內皮細胞核因子KB（NF-KB）信號通路抑制內皮細胞黏附分子和細胞間黏附附分子-1的表達。APN在內皮細胞的信號通路是隨CAMP的積累而活化，并且可被腺苷酸環化酶（AC）或蛋白激酶A（PKA）阻斷。這些結果表明，脂聯素可能通過CAMP-PKA和NF-KB通路之間的串活調節內皮細胞的炎癥信號的傳導^［13］。其他的研究顯示，APN還能減弱TNF-α誘導的肝素鈉結合的表皮生長因子在培養的內皮細胞的表達。此外，APN的抗炎效應還包括抑制白細胞集落的形成，降低吞噬細胞的活性以及減少巨噬細胞分泌TNF-α等^［14］。可見，APN的許多抗動脈粥樣硬化作用與其抗炎特性相關。

5.2 內皮細胞功能損傷是糖尿病大血管病變的始動因素，且貫穿整個病變全過程。Kobayashi等^［15］證實，APN可活化內皮細胞的凋亡，這一作用主要是通過AMPK信號途徑實現的。有研究發現，在血管成形術造成損傷的血管內皮及內皮間隙有APN聚集，而周圍完整無損的內皮及內皮間隙中找不到APN，表明APN參與血管損傷修復，提示APN在血管重塑中起調節劑的作用。另外，血管內皮細胞的一個重要調節功能是生成大量的NO，參與調節血管舒張，改善循環血流并促進糖的利用，并通過抗氧化作用起到保護血管內皮的作用，提示APN可能聯合胰島素共同作用于內皮。

5.3 血管平滑肌細胞的活化、遷移與增殖是糖尿病大血管病變發展的必要條件，最終使管內膜增厚，導致管腔狹窄。APN可以抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，參與血管損傷狀態下血管的重構。有學者研究發現，APN缺陷小鼠在血管受到損傷后，發生了較野生型小鼠更為嚴重的內膜拜增厚，為APN在生物體內抗動脈粥樣硬化作用提供了解釋^［16］。APN可以和損傷的血管內皮細胞表面的基質蛋白，如膠原纖維Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等結合，抑制損傷的血管內皮細胞表達肝素結合性表皮生長因子及血小板血源性生長因子等細胞因子來抑制平滑肌細胞增殖遷移。也有研究報道，APN抑制血管平滑肌細胞的增殖是通過與多種生長因子結合從而競爭性抑制其相應受體結合后抑制其下游信號通路^［17］。此外，動物實驗也證實，APN有抗血管平滑肌細胞增殖的作用^［18］。

5.4 因此，APN與糖尿病大血管病變關系密切。其在抑制內皮細胞黏附分子表達，抑制平滑肌細胞增殖與遷移，抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉化等方面均有作用，可能成為減少血管病變的保護因子。低脂聯素是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素^［19］。劉翠平等^［20］研究發現，APN水平與頸動脈內膜-中層厚度顯著負相關。王娟等^［21］亦發現，APN的變化與糖尿病及其下肢血管并發癥的發生發展密切相關。

6 結語

綜上所述，由脂肪細胞分泌的APN在2型糖尿病及其大血管病變的發生、發展中起著重要作用，其通過增加胰島素敏感性及拮抗動脈粥樣硬化的作用機制，一定程度上防止或減少大血管病變的出現，并影響2型糖尿病及其大血管并發癥的進程。值得注意的是，到目前為止，尚未發現APN抵抗，因此，APN有望成為一種新的胰島素增敏劑及降脂藥物。期待在不久的將來，人類重組APN的替代治療成為2型糖尿病及其大血管并發癥防治的一個新的靶點和新的思路。

參 考 文 獻

［1］ Bassi S，Menzaghi C，Ereolino T，et al.The 9276 g/t Single nu-eleotide pohymorphisn of the adiponectin gene associated withcoronary artery disease in type 2 diabetic patients.DiabetesCare，2004，27（8）：2005-2020.

［2］ Bjursell M，Ahnmark A，Bohlooly YM，et al.Opposing effectsof adiponectin receptors 1 and 2 on energy metabolism EJ.Diabetes，2007，56（3）：583-593.

［3］ Kubota N，Terauchi Y，Yamauchi T，et al.Disruption of adiponecfincauses insulin resistance and neointimal forms-tion.Biol Chem，2002，277（29）：25863-25866.

［4］ 蘇珂，龍艷.2型糖尿病合并高血壓患者血清脂聯素水平與胰島素抵抗的關系.中國臨床康復，2006，10（36）：18-20.

［5］ Hoilund K，Frystyk J，Levin K，et al.Reduced plasma adiponectin concentratins may contribute to impaired insulin activation of glycogen synthase in skeletal m uscle of patients with type 2 diabetes.Diabetologia，2006，49（6）：1283-1291.

［6］ Tarquini R，Lazzeri C，Lafi G，et al.Adiponeetinandthe cardiovascular system：fium risk to disease.Intern Emerg Med，2007，2（3）：165-176.

［7］ 倪黎剛，戎娟.2型糖尿病及其合并動脈粥樣硬化患者血漿脂聯素檢測與血液流變學分析.實用老年醫學，2008，22（5）:387-388.

［8］ Asayama K，Hayashibe H，DobashiK，et al.Decrease in seYnm adiponectin level due to obesity and visceralfat accumulation in children.Obes Res，2003，11（9）：1072-1079.

［9］ Hotta K，Funahashi T，Bodkin NL，et al.Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the pregression to type 2 diabetes in rhesus monkeys.Diabetes，2001，50（5）：1126-1133.

［10］ Virsaladze D，Adamia N，Charkviani N，et al.Plasma adipocytokine levels in obese and insulin resistant postmenopausal females with type 2 diabetes.Georgian Med News，2007，（142）：25-28.

［11］ 梁曉萍，韓全水，文錦麗，等.超重和肥胖人群血清脂聯素水平與2型糖尿病的關系.中國糖尿病雜志，2006，14（5）：335-337.

［12］ Matsuzawa Y.Adiponectin：identification，physiology and clinicalrelevance in metabolic and vascular disease.Atherescler Suppl，2005，6（2）：7-14.

［13］ Kim DH，Burgess AP，1im M，et al.Heine oxygenase mediated increases in adiponectin decrease fat content and inflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in Zucker rats and reduce adipogenesis in human mesenchymal stem cells.JPhmamcol Exp Fher，2008，325（3）：833-840.

［14］ Packard RR，Libby P.Inflammation in atherosclerosis：from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction.ClinChem，2008，54（4）：24-38.

［15］ Kohayashi H，Ouchi N，Kihara S，et al.Selective suppression of endodlelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin.Circ Res，2004，94（4）：e27-e31.

［16］ Matsuda M，Shimomura I，Sara M，et al.Role of adiponectin inpreventing vascular stenosis the missing link of adipovascular axis.J Biol Chem，2002，277（46）：37487-37491.

［17］ Ⅵ ang，Lanl Ks，xu JY，et al.Adiponectin inhibits cell proliferationby inleracting with several growth factosr in an oligomerization-（1epen（1t-f1l luaunel.J Biol Cbem，2005，280（18）：18341-18347.

［18］ Matsuda M，Shinnmmra I，Sata M，et al.Role of adiponectin inpreventing vascular stenosis.The missing link of adip-vascular axis.J Biol Chem，2002.277（40）：37487-37491.

［19］ Hotta K，Funahashi T，Arita Y，et al.Plasma concenteations of anove，ladipe sespecific protein，adiponection，in type 2 diabetic patients.Arterosler.Thromb Vase Biol，2000，20（6）：1595-1599.

［20］ 劉翠平，黎明，李彬.2型糖尿病患者血清瘦素/脂聯素比值與頸動脈內膜中層厚度的關系.中國實用內科學，2007，27（15）：1210-1212.

［21］ 王娟，李彩萍，張川江.2型糖尿病下肢血管病變與脂聯素及高敏C-反應蛋白關系的研究.中國臨床實用雜志，2007，27（5）：368-370.

（收稿日期：2011-07-14）

（本文編輯：陳丹云）