阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與氧化應激關系的探討

作者單位：512026 廣東醫(yī)學院（吳艷）；廣東省韶關市粵北人民醫(yī)院（黃志）

通訊作者：吳艷

【摘要】 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種發(fā)病率高且具有一定潛在危險的疾病，目前多研究證實OSAS與氧化應激密切相關，本文詳細介紹了ROS、TBARS、8-isoPG、oxLDL、8-OhdG各氧化應激標記物水平以及抗氧化系統(tǒng)的變化，以探討OSAS與氧化應激的關系。

【關鍵詞】 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征； 氧化應激； 氧化應激標記物； 綜述

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是一種常見的慢性睡眠呼吸疾病，國外資料顯示，其患病率成年男性為3%～7%，成年女性為2%～5%^［1］。而中國大陸及香港部分調(diào)查顯示，成人患病率為3.62%～4.63% ^［2］。它導致全身多器官、多系統(tǒng)損害，又尤以心腦血管最為突出。但其機制尚不完全明確。研究發(fā)現(xiàn)，這些心腦血管損害有著共同的發(fā)病基礎即動脈粥樣硬化。而氧化應激與動脈粥樣硬化關系密切，因此，氧化應激可能在OSAS患者發(fā)病過程中發(fā)揮著潛在作用。本文主要就兩者之間的內(nèi)在關系作一綜述。

1 OSAS與氧化應激

OSAS是指睡眠時反復發(fā)生上氣道坍塌阻塞，引起呼吸暫停和通氣不足，伴打鼾、睡眠呼吸紊亂，頻繁發(fā)生血氧飽和度下降，繼而引發(fā)一系列病理生理改變和導致臨床并發(fā)癥^［3］。OSAS是一種以夜間慢性間歇性低氧（chronic intermittent hypoxia，CHI）為特征的睡眠呼吸紊亂。OSAS的嚴重程度以呼吸暫停低通氣指數(shù)或稱呼吸紊亂指數(shù)（ apnea/ hypopnea index， AHI） 來衡量，即計數(shù)睡眠過程中總的呼吸暫停和低通氣的次數(shù)，并通過睡眠時間進行分段。根據(jù)AHI分度：輕度AHI為5～14次/h，中度AHI為15～30次/h，重度AHI＞30次/h。

氧化應激的實質(zhì)是機體的氧化能力與抗氧化能力失衡，氧化程度超出氧化物的清除能力，導致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS） 在體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積而引起的細胞毒性，最終導致組織損傷的過程。OSAS患者在睡眠的過程中，由于上氣道間斷性阻塞引起反復發(fā)作的呼吸暫停、血氧飽和度下降以及組織缺氧，繼之發(fā)生高通氣使血氧恢復，這種現(xiàn)象稱為缺氧/再氧合（hypoxia/reoxygenation），此過程中產(chǎn)生了過多的氧自由基改變了氧的平衡，結(jié)果導致氧化應激的發(fā)生^［4］。

2 OSAS氧化應激標記物

機體的氧化應激程度可由若干氧化應激標志物的含量來反映。其中ROS是氧化應激的最直接依據(jù)，同時ROS與其他物質(zhì)反應的產(chǎn)物亦可作為標志物間接證明氧化應激的存在，包括脂質(zhì)過氧化物、氧化蛋白、DNA氧化損傷產(chǎn)物等^［5］。

2.1 活性氧族（ROS） ROS具有高度化學活性，對細胞產(chǎn)生各種毒性作用，可以促使ATP消耗、鈣穩(wěn)態(tài)改變、脂質(zhì)過氧化、DNA突變和損傷、蛋白質(zhì)氧化和硝基化，甚至細胞凋亡和壞死。在生理狀態(tài)下，ROS生成和代謝處于動態(tài)平衡。當體內(nèi)氧化、抗氧化這兩個體系失衡時，均會導致高濃度的ROS產(chǎn)生。Lavie^［6］研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物增多，其含量與呼吸紊亂指數(shù)（AHI）呈正相關；抗氧化物減少，其水平與AHI呈負相關，經(jīng)CPAP治療后脂質(zhì)過氧化物有降低。Dyugovskaya等^［7］研究了OSAS患者細胞黏附分子的表達和ROS的生成，結(jié)果顯示，患者單核細胞中CD15和CD11c表達增強，它與ROS的產(chǎn)生密切相關，而且在細胞培養(yǎng)中觀察到黏附分子使人內(nèi)皮細胞和單核細胞之間的黏附性增強和ROS生成增多2.5倍（106.2±98.7 vs 42.7±11 MFI／cell，P<0.0003）；患者經(jīng)CPAP治療后單核細胞中黏附分子的表達及ROS生成下降。OSAS患者ROS水平的升高，可能只要與OSAS特征性的CHI有關，即其低氧/復氧過程，激活了黃嘌呤氧化途徑，而導致ROS的大量產(chǎn)生。

2.2 硫代巴比妥酸反應物（TBARS） 脂類過氧化物（LPO）在酸性環(huán)境加熱分解產(chǎn)生丙二醛（MDA），而丙二醛能與硫代巴比妥酸（TBA）發(fā)生顏色反應的原理，定量測定樣品中LPO和MDA的總含量，稱其為TBA反應物（TBA-RS）。Lavie等^［8］將114例OSAS患者作為試驗組，選擇與其年齡配對的30例非OSAS作為對照組，對晨起血漿氧化應激標志物TBARS進行研究，結(jié)果顯示實驗組較對照組明顯增高（P<0.05），血清中TBARS的濃度與呼吸紊亂指數(shù)呈顯著正相關（R為0.43，P<0.001），經(jīng)半年的CPAP治療后TBARS下降（P<0.05）。血清中TBARS水平可反映機體脂質(zhì)氧化水平，因此可以認為OSAS患者體內(nèi)TBARS水平的升高，可能與夜間反復缺氧/再氧合產(chǎn)生氧化應激有關。

2.3 8-前列腺素（8-isoPG） 8-isoPG是脂質(zhì)氧化和氧化應激中一個可靠的生物指標^{［9，10］}，它是通過非環(huán)氧化酶催化自由基分解機制損傷脂質(zhì)細胞膜花生四烯酸的產(chǎn)物，可由許多細胞如肥大細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、血小板和中性粒細胞等產(chǎn)生。Carpagnano等^［11］通過監(jiān)測OSAS患者呼出冷凝液（EBC）中8-isoPG證實了OSAS患者下呼吸道的氧化應激反應。其進一步研究結(jié)果顯示，OSAS患者早晨EBC中8-isoPG（9.5±1.9） pg/ml和血漿中8-isoPG（9.7±1.5） pg/ml高于健康肥胖者（6.7±0.2） pg/ml和（7.1±0.3） pg/ml（P<0.01），早晨8：00時OSAS患者EBC中8-isoPG（9.5±1.9） pg/ml高于晚上8：00（7.6±1.9） pg/ml（P<0.05），經(jīng)CPAP治療后下降（7.7±0.9）pg/ml，而且發(fā)現(xiàn)8-isoPG的濃度與AHI、頸圍成正向相關（r＝0.8；P<0.0001和r＝0.6；P<0.0001）^［12］。大量研究表明，OSAS患者反復夜間低氧可激活磷脂酶水解膜磷脂，生成花生四烯酸進而轉(zhuǎn)化為8-isoPG。

2.4 氧化低密度脂蛋白（oxLDL） oxLDL是由于內(nèi)皮細胞啟動了LDL內(nèi)部的脂質(zhì)過氧化反應，從而導致其產(chǎn)生，oxLDL導致巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，而泡沫細胞的形成是動脈粥樣硬化過程中最主要的病理標志。Punjabi等^［13］報道，OSAS患者的血漿ox-LDL 較對照組升高，而超過1年的CPAP治療能降低LDL反映氧化應激狀態(tài)的靈敏度。

2.5 8-羥基脫氧鳥甘酸（8-OhdG） 8-OhdG可反映體內(nèi)DNA氧化損傷程度，在氧化應激條件下水平明顯升高，且隨著病情的加重而升高，因此通過檢測血清8-OhdG水平可以間接反映氧化應激的程度^［14］。Yamauchi等^［15］測定128例OSAS患者（嚴重OSAS患者58例，非嚴重者70例）尿中8-OhdG水平，結(jié)果嚴重OSAS患者尿中8-OhdG含量顯著高于非嚴重OSAS患者（P0.03），且8-OhdG含量與睡眠呼吸監(jiān)測指標存在相關性，故認為OSAS患者體內(nèi)存在氧化DNA損傷，且嚴重OSAS患者重于非嚴重OSAS患者。平芬等^［16］在研究8-OhdG與OSAS患者反映病情輕重程度的睡眠呼吸監(jiān)測指標進行相關性分析時發(fā)現(xiàn):血清8-OHdG水平與OSAS患者AHI、SaO₂＜ 90%占總睡眠時間百分比、睡眠呼吸障礙事件時間占總睡眠時間百分比呈正相關，與睡眠呼吸障礙事件時最低SaO₂及平均最低SaO₂呈負相關，說明8-OHdG與OSAS存在著內(nèi)在聯(lián)系，其血清水平隨著病情的加重和缺氧的嚴重程度而相應增加?；颊唧w內(nèi)8-OhdG的含量升高，可能與OSAS反復夜間低氧的病理狀態(tài)下，引起組織內(nèi)ROS大量產(chǎn)生，導致DNA氧化受損而產(chǎn)生8-OhdG。

3 OSAS抗氧化系統(tǒng)

機體抗氧化功能的降低促進了氧化應激的形成和加劇。抗氧化劑包括抗氧化酶與酶抗氧化劑，前者如過氧化氫、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等，后者如谷胱甘肽、維生素A/E等，能及時清除過多的氧化劑，是人體的保護系統(tǒng)。BarceóA等^［17］研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者存在抗氧化功能的受損，表現(xiàn)在谷胱甘肽過氧化物酶、維生素A/E等抗氧化劑數(shù)量的減少，而且血漿總抗氧化能力同樣較正常人下降。平芬等^［16］研究結(jié)果顯示， 與對照組比較， OSAS組以及合并高血壓OSAS組錳超氧化物歧化酶（MnSOD）水平降低， 說明OSAS患者無論是否合并高血壓MnSOD水平都降低；發(fā)現(xiàn)OSAS患者機體MnSOD水平與AHI、SaO₂＜90%占總睡眠時間百分比、睡眠呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比均呈負相關（P<0.01），與睡眠呼吸障礙事件時最低SaO₂及平均最低SaO₂ 呈正相關（P<0.01），OSAS患者由于體內(nèi)有長期的過度自由基反應，特別是超氧陰離子自由基大量生成，使機體內(nèi)MnSOD與超氧陰離子自由基平衡破壞，MnSOD活力大量消耗，從而導致血管細胞的氧化應激損傷和脂質(zhì)過氧化，導致血管損傷。溫艷等^［18］晨起血清GSH與患者AHI呈負相關（r-0.583，P<0.05），與最低SpO₂、平均SpO₂ 呈正相關（ r值分別為0.657、0.683， P<0.05）。大量的研究表明，血漿中總抗氧化能力與AHI呈負相關。氧化物質(zhì)增多的同時，抗氧化能力卻不同程度的下降，這就加劇了氧化應激對細胞的損害。

4 總結(jié)

綜上所述，ROS、TBARS、8-isoPG、oxLDL、8-OhdG各氧化標志物水平以及抗氧化系統(tǒng)的改變與OSAS密切相關，說明阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者存在氧化應激水平的升高，并可能是OSAS的發(fā)病以及OSAS合并心腦血管疾病的原因之一?？寡趸瘎┰贠SAS患者的臨床應用中，目前尚處于嘗試階段，它是否可以延緩OSAS心腦血管疾病并發(fā)癥，還有待進一步的研究。

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（收稿日期：2011-07-18）

（本文編輯：陳丹云）