抗腫瘤藥物研究進展

作者單位：276000 山東醫學高等專科學校

通訊作者：尹華偉

【關鍵詞】 抗腫瘤藥物； 綜述

隨著人類生活環境、生活水平和生活方式的變化以及醫學的進步，疾病譜發生了顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一。目前在中國乃至全世界，癌癥已成了導致人類死亡的第二大原因。

近幾年來，腫瘤化療取得了相當大的進步，腫瘤患者生存時間明顯延長，特別是對白血病、惡性淋巴瘤的治療有了明顯的突破，但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未能達到一定的效果。藥學家和腫瘤學家越來越深刻地意識到要提高腫瘤的治療效果，必須從腫瘤發生發展的機制入手，這樣才能取得突破性進展。隨著對腫瘤特性和本質的研究，抗腫瘤藥物正從傳統的細胞毒藥物向針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物發展。目前抗腫瘤藥物的發展已進入了一個新的時代，從天然植物藥物的開發（如紫杉醇），已發展到基因治療、免疫治療以及新的靶點藥物，如以腫瘤細胞膜為靶點和以腫瘤血管生成為靶點的多項研究^［1］。因此，在腫瘤的綜合治療中，各種藥物的治療手段已日益受到重視。

近年來，分子腫瘤學和分子藥理學的發展不斷地闡明腫瘤的本質，而且大規模快速篩選、組合化學、基因工程等先進技術的發明和應用更是加速了抗腫瘤藥物的研究與開發進程。目前國內外關注的抗腫瘤作用的新靶點和相應的新型抗腫瘤劑型或手段有多種，本文僅就其中部分熱點簡述如下。

1 新生血管生成抑制劑

新生血管生成抑制劑是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一。1971年，Folkman最早提出腫瘤生長是血管依賴性的，并指出控制腫瘤生長的新途徑-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，幾乎所有實體腫瘤的生長和轉移均依賴于腫瘤的血管生成。原發腫瘤的生長和轉移是以新生血管的不斷生成為前提的，腫瘤不但通過血管從宿主獲取營養和氧氣，而且通過腫瘤血管不斷地向新的組織和器官輸送癌細胞。實體瘤的生長通常分為無血管期和血管期，腫瘤直徑達到1～2 mm時，腫瘤分泌若干因子刺激血管形成，獲得血供的腫瘤繼續增大乃至轉移^［2］。

體內腫瘤血管的生長是涉及多種激素和酶的多步驟過程，可分為“血管前期”和“血管期”兩個階段，兩階段的轉化稱為血管生成開關 （angiogenicswitch）^［3］。血管前期是指在腫瘤發生早期，局部幾乎無新生血管的階段，此時腫瘤半徑＜2 mm，主要依靠彌散在細胞周圍的氧和營養物質生存；血管期的特點是局部有大量新血管形成，腫瘤呈指數性生長并向周圍組織浸潤。血管形成的過程受開關控制，血管形成促進因子和抑制因子的平衡改變可以激活開關。當血管形成促進因子濃度下調或抑制因子濃度上調，開關處于關閉狀態；反之，開關處于開放狀態導致血管形成。在血管期新血管的形成還可分為兩個時相：活化相和決定相^［4］。活化相包括基底膜的降解、內皮細胞遷徙和侵入鄰近細胞外基質、內皮細胞的增殖、毛細血管的形成；決定相包括新形成的微血管的成熟和穩定、內皮細胞增殖的抑制。值得注意的是腫瘤血管生成的一系列過程與正常生理過程的血管生成^［5］極為相似，并沒有發現新的特異性物質，只是過程中缺乏嚴格的調控。在過去的20年里超過20種生長因子及促血管生成活性物質和數十種抗血管生成物質被發現^［6］。

腫瘤血管形成受許多因素的調節，其中比較重要的調節因素是血管內皮細胞生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）及它們的受體。VEGF能促進血管內皮細胞的增殖，促進血管形成，也能促進腫瘤細胞的轉移。因此，VEGF及其受體就成了腫瘤治療的理想靶點。bFGF由腫瘤細胞或腫瘤浸潤的炎癥細胞分泌，是一種作用廣泛的細胞因子，其最顯著的作用是促進細胞分裂，同時誘導血管的生成，因此，bFGF在腫瘤的發生發展、促進損傷組織修復等方面受到關注。

人們正致力于研究和開發能破壞或抑制血管生成，有效阻止生長和轉移的藥物，這類藥物成為TA抑制劑，是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一。TA抑制劑治療具有許多優勢：（1）腫瘤發生時，血管形成已被啟動，故有良好的特異性；（2）血管內皮細胞暴露于血流中，藥物能直接發揮作用，故用藥劑量小、療效高、不良反應小；（3）內皮細胞基因表達相對穩定，不易產生耐藥性。目前已有20余種TA抑制劑分別進入Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗。

張前等通過雞胚尿囊膜血管實驗及RT-PCR實驗，得出羥基紅花黃色素A能顯著抑制雞胚尿囊膜新生血管的生成（P<0.01），其作用機制之一是通過抑制VEGF、bFGF及VEGFR（flt1）的mRNA表達來實現的（P<0.05）。并首次將提取出的羥基紅花黃色素A用于人臍靜脈內皮細胞及腫瘤細胞中，觀察其對腫瘤細胞上清液刺激下內皮細胞增殖的抑制作用，初步探索其抑制新生血管的作用機理。通過實驗得出結論：從活血化瘀中藥紅花中提取出的羥基紅花黃色素A能抑制正常及腫瘤條件培養液刺激下內皮細胞的生長，且與濃度成反比。

2 影響腫瘤細胞表面MHC表達的藥物

20世紀40年代，科學家們通過近交系小鼠之間皮膚移植物的排斥現象發現了組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC），這種復合物是位于哺乳動物某一染色體上一組緊密連鎖的基因群，分為經典的Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。其中，MHCⅠ類和MHCⅡ類基因表達的產物，稱為MHC分子或MHC抗原，具有參與抗原提呈的功能，與T細胞的激活與分化有關，并在調節特異性的免疫應答中起一定的作用。

MHC為一組編碼細胞表面蛋白分子或抗原的基因組，它們分別編碼和產生與免疫應答及免疫識別有關的蛋白分子。機體對外來的免疫應答中，T細胞只有在識別了抗原提呈細胞上的MHC基因編碼抗原后，才能識別外來抗原產生免疫應答。另一方面，在殺傷腫瘤細胞或病毒感染的細胞時，必須識別細胞表面的MHCⅠ類抗原分子后才能發揮殺傷作用，因此，MHC限制作用在腫瘤免疫中具有重要的地位。MHCⅠ類抗原存在于所有有核細胞表面，在介導MHC限制性的殺傷體內突變細胞、發揮免疫監督的功能中具有重要作用。由于腫瘤細胞MHCⅠ類抗原的表達很低，或其MHCⅠ類抗原的表達系統被關閉，腫瘤細胞可以借此來逃避機體免疫監督作用。

Hammeling做了一系列更加精細、更加嚴格的動物實驗，用接種腫瘤細胞和基因轉換的方法證實了小鼠MHCⅠ類抗原即H-2K特別是H-2KK抗原的表達減弱在腫瘤生長和轉移中所起的重要作用。研究還發現，許多人類或其他哺乳動物的腫瘤或腫瘤細胞株存在著MHCⅠ類抗原表達缺失或表達量降低的現象，MHCⅠ類分子的異常變化可能使T細胞不識別腫瘤細胞而對腫瘤細胞發起進攻，從而導致腫瘤細胞免疫逃逸。這已成為國內外腫瘤免疫方面研究的熱點之一。

因而重新使腫瘤細胞再表達內源性MHCⅠ類抗原，或將外源同種MHC基因轉移至腫瘤細胞中，使其高表達MHCⅠ類抗原的方法可激活機體的腫瘤排斥反應，促進機體免疫系統對腫瘤抗原的識別和應答，有效激活機體抗腫瘤免疫反應。大量研究表明，將同種MHCⅠ類基因導入腫瘤細胞后，腫瘤細胞表達較高的MHCⅠ類抗原，其體內的生物學特性均有很大改變。

3 抗癌中草藥

合成藥物在治療中易出現明顯的副作用，天然藥物越來越受到人們的重視和青睞。利用現代科學技術揭示中草藥的作用機制是中藥現代化、科學化、國際化的必然要求，也是抗腫瘤中草藥開發領域的重要研究熱點^［7］。（1）實驗研究表明，許多中藥能減少染色體畸變、SCE（姊妹染色單體交換）和微核的發生率，有抗突變作用，可用于腫瘤的預防和治療。（2）還有一些中藥是通過細胞毒作用，即損傷腫瘤的DNA而發揮效力的。藥理實驗證實，莪術揮發油制劑對癌細胞有直接的破壞作用，冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、茯苓等均具有良好的損傷DNA而有抗白血病的作用。（3）另外有抑制腫瘤細胞增殖，誘導其分化的中藥，如：淫羊藿甙對HL60細胞有誘導分化作用，其機制可能與升高細胞內cAMP/cGMP比值有關；丹參酮對人宮頸癌細胞株ME180具有較好的誘導分化作用，與維甲酸作用相仿；大蒜素對兩類增殖周期相差較大的細胞株-人白血病細胞株K562和人大腸癌細胞株HR8348的增值均有抑制作用，使通過S期的細胞阻留于G2M期。其它如人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分S86109等均有此作用。（4）此外，許多中藥有良好的免疫增強作用，如健脾益腎沖劑、茯苓多糖、丹參、莪術、白術等^［8］。

在腫瘤治療中，常用的中醫治療法則有：活血化瘀法、清熱解毒法、扶正培本法、軟堅散結法、利濕逐水法等，尤其前三種療法最常用，而活血化瘀法可貫穿治療的始終。運用活血化瘀藥物治療各類腫瘤的研究已有多年，從微循環角度闡明其機理的報道也有很多。中醫理論認為“氣滯血瘀”是腫瘤形成的主要原因之一，“血瘀證”為腫瘤的基本類型，而“血瘀證”又與微循環的關系密切。長期的臨床實踐也證明，運用活血化瘀藥治療各種腫瘤效果顯著。現代研究也證明腫瘤患者的血液流變學表現為高凝、高粘狀態，并有外周微循環障礙。許多活血化瘀藥如紅花、川穹、益母草、赤芍、莪術、丹參、姜黃、蘇木、雞血藤等可使血液流變學參數趨向于正常，抑制血小板聚集，促進纖維蛋白溶解，改善微循環，進而有利于抑制腫瘤細胞的轉移。

4 分化誘導劑

1972年Kerr等首次提出了細胞凋亡的概念。細胞凋亡（apoptosis）或程序化細胞死亡（programmed cell death，PCD）是多細胞有機體為調控機體發育、維護內環境穩定由基因控制的細胞主動死亡過程^［9］。近年的研究證實凋亡與腫瘤的發生、發展、消退等存在著密切的關系。部分學者認為腫瘤是由于細胞的增殖和凋亡失調所引起，誘導腫瘤細胞產生凋亡有可能成為治療腫瘤的一種手段。促進惡性細胞向成熟分化的抗癌藥物稱分化誘導劑^［10］。腫瘤壞死因子（TNF）是主要藥物之一。目前越來越多的抗腫瘤藥物被證實具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，對于凋亡相關的基因的研究也成為抗腫瘤藥物研究領域的一個熱點，相應的基因治療也成為分化誘導的重要手段。

5 端粒酶抑制劑

端粒酶是一種RNA聚合酶，能以本身RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG的重復序列，以補償細胞分裂時的染色體末端縮短，解決“末端復制問題”。端粒酶存在于絕大部分正常人體細胞，但在腫瘤細胞中廣泛表達，提示它可能為惡性腫瘤細胞無限增殖所必需^［11］。抑制端粒酶的活力將有可能阻止腫瘤細胞惡性增殖。因此，端粒酶抑制劑有望成為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥。

6 以細胞信號轉導通路中受體為靶點的抗腫瘤藥物

細胞的活性受外部信號調控，外部細胞信號轉導到細胞內引起一系列反應，這一過程稱為信號轉導。腫瘤的發生、發展與細胞增殖、凋亡等信號轉導通路中某一個環節異常密切相關^［12］，在腫瘤生長、轉移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體都是通過MAPK信號轉導通路起作用的^［13］。細胞信號轉導異常將導致惡性腫瘤快速增值，無限制生長。針對MAPK信號轉導通路的各個環節研究MAPK通路特異性抑制劑，從理論上講，可以從根本上防治惡性腫瘤，成為抗癌藥物的研究熱點之一^［14］。這類藥物中最活躍、進展較快的藥物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基轉氨酶抑制劑等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑啉和聯硒雙吲哚類等。

7 反義藥物

反義寡核苷酸（AS-ODN）具有特異性抑制基因表達的能力。隨著快速基因克隆、測序技術及快速自動DNA化學合成技術的出現，AS-ODN的研究已進入蓬勃發展時期。針對腫瘤的反義藥物研究較早，迄今為止已有十幾種AS-ODN試用于臨床。選擇的反義靶點主要包括：（1）癌基因類：c-myc，c-myb，bcl-2，N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等^［15］；（2）宿主基因類：多藥耐藥基因、cyclin、前胸腺素、T細胞受體、表皮生長因子受體、蛋白激酶C等；（3）細胞因子類：IL-2、IL-1α、IL-1β等；（4）病毒類：人T淋巴細胞病毒、Rous肉瘤病毒等；（5）抑癌基因類：p53等。AS-ODN作為一種治療藥物用于抗腫瘤治療，是目前最有可能應用于臨床的基因療法，但尚有許多問題亟待解決并進行充分評價，如：（1）提高AS-ODN在體內和細胞內的穩定性；（2）增強AS-ODN導入靶細胞的能力和效率；（3）作為藥物必須合成足夠量，并要降低成本；（4）研究AS-ODN體內代謝專一性分布情況；（5）AS-ODN的專一性效能和非專一性作用的意義；（6）AS-ODN的作用機制；（7）AS-ODN及其代謝物的安全性、不良反應，尤其是長期毒性；（8）AS-ODN作為藥物在管理中的特殊問題。

8 導向治療劑

目前治療惡性腫瘤的手段主要是抗腫瘤藥物的聯合化、放療和手術。盡管其作用無可置疑但存在嚴重缺陷，即殺傷惡性細胞的同時對正常細胞也不加選擇地造成嚴重損害。而導向治療劑免疫毒素穩定性強、滲透性好^［16］，具有較好的腫瘤細胞導向特異性，且制備簡單易行，可短期內大量制備，有很好的選擇性結合與殺傷腫瘤細胞的作用，顯示出較明顯的臨床應用前景。

9 基因治療

關于癌變機理存在多種學說，較著名的為體細胞多次突變理論。該理論認為，機體細胞癌變至少需要經過兩次以上的基因突變。當與腫瘤發生相關的基因（例如：DNA修復基因、原癌基因、抑癌基因、轉移抑制基因）發生點突變、擴增、易位、重排、缺失，或者過表達等某種變異后，原癌基因活化成癌基因，抑癌基因則失活甚至轉變為癌基因（例如突變型p53基因）^［17］。隨著分子腫瘤學的發展，使腫瘤本質正在闡明，同時結合基因工程、DNA芯片、結構學等新技術的導入和應用，針對腫瘤進行基因治療，為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。其中包括導入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程菌瘤。目前研究的最深入最廣泛的是p53基因治療，一項Ⅰ期臨床試驗表明，局部注射攜帶p53的腺病毒，可導致部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。這個實驗結果為人類根治腫瘤帶來了希望。

10 討論

對傳統細胞毒藥物進行抗血管作用的重新研究正體現了醫務工作者對自身和舊有的治療手段的重新審視，每一次舊觀念的突破都將帶來臨床治療理念的革新、治療手段的進步。縱觀整個腫瘤化療的歷史：從單一化療、輔助化療，到新輔助化療，再到當前多方位、多靶點的綜合治療，莫不如是。

幾十年來，人類一直在抗腫瘤藥物領域不停的探索著，但腫瘤發生機制的差異性、復雜性，使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療結果。近幾年來，隨著科學技術的迅猛發展，尤其是伴隨著對腫瘤發生機制的研究，人們在腫瘤的部分共同關鍵環節上進行了大膽和深入的探索，如血管生成抑制劑、端粒酶抑制劑以及抑癌基因的導入。雖然目前均屬于研究初始階段，但畢竟為人類最終戰勝腫瘤開辟了新的思路，標志著人類對腫瘤治療的研究已進入了一個新的階段。

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（收稿日期：2011-07-25）

（本文編輯：陳丹云）