社區糖尿病用藥干預思路

關鍵詞 2型糖尿病 用藥干預 聯合用藥

2型糖尿病已被納入社區衛生慢病管理的重點，目前，口服藥物治療仍是2型糖尿病綜合治療的主要手段之一，故社區糖尿病用藥干預顯得尤為重要；為保證糖尿病患者安全、有效、合理應用藥物，社區醫生需要掌握和了解更多的相關知識，在干預中多方面考慮。

對常用口服降糖藥物的認識［1］

常用口服降糖藥物根據作用效果的不同，可分為促胰島素分泌劑(磺脲類、格列奈類)和非促胰島素分泌劑(雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑)。

磺脲類藥物是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加組織對胰島素的的敏感性，降低空腹血糖。臨床常用的有格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲；主要用于肥胖的2型糖尿病患者；如已用胰島素治療，其每日用量在20～30U以下者，可改用磺酰脲類藥物。此類藥物如使用不當可導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；還可以導致體重增加。合并嚴重感染者、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、進行大手術、伴肝腎功能不全本類藥物禁用；有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮。磺脲類藥物宜在餐前0.5小時服用，因服藥后1.5小時藥效最強，而餐后1小時血糖最高，兩個高峰重疊療效最好。另外，要注意原發及繼發性失效的問題，以及早聯用或換用其他降糖藥物。

格列奈類藥物是通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖。主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈；常見不良反應是低血糖和體重增加。因其作用機制與磺酰脲類藥物類似，對磺脲類藥敏感性差或效果不佳者，不推薦使用，與磺脲類藥不可聯合應用。格列奈類藥物口服給藥后迅速經胃腸道吸收入血，15分鐘起效，1小時達峰值濃度，主要用于控制餐后血糖水平，進餐之前口服即可，不必提前30分鐘。

雙胍類藥物主要通過減少肝臟的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。臨床常用的是鹽酸二甲雙胍，主要不良反應為胃腸道反應，罕見的嚴重不良反應是誘發乳酸酸中毒；有腎功能不全(血肌酐水平男性＞1.5mg/dl，女性＞1.4mg/dl或腎小球濾過率＜60ml/分/1.73m²)、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術的患者禁用。在作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用藥二甲雙胍。雙胍類藥物宜在餐后服用，可避免胃腸道的不良反應，也有利于刺激外周組織利用胰島素。二甲雙胍較宜于肥胖型或高胰島素血癥患者，目前，被推薦為2型糖尿病患者控制高血糖首選的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥，如果沒有禁忌證，該藥物應該一直保留在糖尿病的治療方案中。

噻唑烷二酮類藥物主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前有羅格列酮和吡格列酮，體重增加和水腫是此類藥物的常見不良反應。在有心衰、活動性肝病或轉氨酶增高超過正常上限25倍的患者、以及有嚴重骨質疏松和骨折病史的患者中應禁用本類藥物。噻唑烷二酮類藥物也宜進餐時服用。因羅格列酮的安全性問題尚存在爭議，目前建議本類藥物，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用。

α-糖苷酶抑制劑是通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖。目前，常用是阿卡波糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者；主要不良反應為胃腸道反應，如腹脹、腹瀉、腸鳴音亢進，排氣增多等；有胃腸功能障礙者如消化不良、結腸炎、慢性腹瀉等忌用，肝功能不正常者慎用。阿卡波糖必須與進餐的第一口飯同時嚼咬服下，可抑制食物中糖的吸收。單獨服用本類藥物通常不會發生低血糖；合用α-糖苷酶抑制劑的患者如果出現低血糖，治療時需使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。

降糖藥物的聯合應用

2型糖尿病是一種進展性的疾病，為改善β細胞功能、延緩其衰竭，減輕胰島素抵抗狀態，臨床上常需降糖藥聯合使用，其最終目的是降低并發癥的發生率和病死率。

聯合用藥的原則：在聯合用藥時，應遵循以下原則：①不同作用機制的藥物聯用；②胰島素不宜與磺脲類促泌劑聯合(格列美脲除外)；③降低餐后血糖為主的藥物與降低空腹血糖為主的藥物聯用；④各類胰島素促泌劑之間不宜聯用；⑤糖苷酶抑制劑和二甲雙胍可降低患者體重，適用于肥胖患者，與其他藥物聯用有利于體重的控制［2］。

聯合用藥的方案：有專家［3］推薦的口服降血糖藥物的聯用方案為，首選二甲雙胍+磺脲類；次選二甲雙胍+磺脲類+格列酮類，二甲雙胍+格列奈類，二甲雙胍+格列酮類，格列酮類+磺脲類，格列酮類+格列奈類；末選二甲雙胍+磺脲類+α-葡萄糖苷酶抑制劑，格列酮類+磺脲類+α-葡萄糖苷酶抑制劑，二甲雙胍+格列奈類+α-葡萄糖苷酶抑制劑。

不合理的聯合用藥：降糖藥物的聯合應用中，常存在不合理的情況，如磺脲類和格列奈類合用，兩類都屬于胰島素促泌劑，促泌劑易發生低血糖，因此這兩種藥物合用時低血糖的發生率顯著增加，故應避免這兩種藥物合用。又如磺脲類與消渴丸合用也是錯誤的；消渴丸常被誤認為是中成藥，其實消渴丸中的主要成分是格列本脲，每粒消渴丸含0.25mg格列本脲，10粒消渴丸相當于1片(2.5mg)格列本脲，磺脲類與其聯合，會引起低血糖等嚴重的不良反應［3］。

兼顧其他治療用藥

糖尿病伴高血壓的用藥：近年來，國內外流行病學調查表明，在糖尿病患者中，>60%合并高血壓病；糖尿病患者選擇抗高血壓藥物時，除了注重降壓效果外，還應顧及藥物對靶器官的保護作用，以及藥物對血糖的影響等諸多因素［4］。供選擇的藥物主要有血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、利尿劑、β受體阻斷劑。循證醫學的資料已證實，ACEI、ARB對合并糖尿病的冠狀動脈疾病的患者有保護作用，可降低糖尿病伴高血壓患者的心血管性死亡、心肌梗死和心臟驟停的相對風險，同時可改善機體的胰島素敏感性。因此，ACEI或ARB為糖尿病合并高血壓者的首選藥物。為達到降壓目標，通常需要多種降壓藥物聯合應用。聯合用藥推薦以ACEI或ARB為基礎降壓藥物，可以聯合使用CCB、吲噠帕胺、小劑量噻嗪類利尿劑或小劑量選擇性β受體阻滯劑，尤其是合并冠心病者。因長效或緩釋鈣通道阻滯劑亦能減少多種心血管病事件，且對糖代謝無不良影響，所以以ACEI或ARB聯合CCB為常用組合。此外，尚有ACEI或ARB加吲噠帕胺，此聯合有利于維持機體鉀的平衡。如上述2種藥物聯合治療，血壓仍不能達標，可采用ACEI或ARB加CCB加利尿劑(吲噠帕胺或氫氯噻嗪)組合。

糖尿病伴血脂異常用藥：2型糖尿病患者常伴血脂異常，以甘油三酯增高及高密度脂蛋白膽固醇降低常見；在進行調脂治療時，應將降低低密度脂蛋白膽固醇作為首要目標，有心血管疾病的糖尿病患者都應使用他汀類調脂藥，以使低密度脂蛋白膽固醇降至<2.07mmol/L(80mg/dl)。低密度脂蛋白膽固醇>2.5mmol/L或總膽固醇在>4.5mmol/L者，年齡在>40歲沒有心血管疾病者及年齡在<40歲存在其他心血管疾病危險因素(高血壓、吸煙、微量白蛋白尿等)患者，應開始使用他汀類調脂藥。甘油三酯濃度>4.5mmol/L(400mg/dl)，可先用貝特類藥物治療。應當強調的是，所有血脂異常的患者都應接受強化的生活方式干預治療。

糖尿病抗血小板治療：糖尿病患者的高凝血狀態是發生大血管病變的重要原因，多項臨床試驗證明，阿司匹林可以有效預防包括卒中、心梗在內的心腦血管事件，其也被推薦用于糖尿病患者一、二級預防。阿司匹林的長期使用最佳劑量為75～100mg/日［5］。

注意藥物之間的相互作用

非降糖藥物對血糖的影響：許多糖尿患者常伴發多種疾病，需同時服用其他非降糖藥物，要注意與降糖藥物之間可能存在的協同或拮抗作用，避免低血糖或高血糖而影響疾病的治療。

能致血糖升高的藥物：糖皮質激素(如潑尼松、可的松、地塞米松)能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，不合理應用可引起酮癥酸中毒或高滲性非酮癥昏迷等嚴重后果。因此，應盡量避免與降糖藥的長期合用，如必須合用，則要增加降糖藥的劑量并加強對血糖的監測［6］。噻嗪類利尿劑對糖耐量的影響最大，可能與引起低血鉀有關，低鉀可使胰島素分泌減少并降低胰島素的敏感性，從而使血糖升高，且對糖代謝的影響是呈劑量相關的，應用時可發生嚴重的高血糖如高滲性昏迷。因此患者應用噻嗪類利尿劑時需謹慎，當必需服用時，可用小劑量療法［7］。煙酸能降低血清甘油三酯和膽固醇濃度，提高血清HDL水平，可作為混合性高脂血癥的治療藥物，雖然它可廣譜調血脂，但由于劑量較大時可引起血糖和血尿酸濃度增高及胰島素抵抗，故一般不作為糖尿病患者高血脂治療的一線藥物。地西泮、阿普唑侖、硝西泮等鎮靜藥可間接改變兒茶酚胺分泌，并抑制糖的利用，具有明顯的升血糖作用［8］，在使用這些藥物時要注意患者的血糖變化。

能致血糖降低的藥物：磺脲類藥物可與一些蛋白結合率高的藥物，如磺胺類藥、水楊酸類、保泰松、呋塞咪、消炎痛、青霉素等發生竟爭性置換作用，使游離藥物的濃度上升而引起低血糖反應。所以，以上藥物不宜與磺脲類藥物使用或按血糖水平調節磺脲類藥物的劑量。磺脲類藥物與抗酸藥、H2受體阻斷藥物合用可抑制其在肝腎代謝增加吸收，增強用藥初期的降糖效果，應注意配伍用藥的早期低血糖的發生。使用環丙沙星、左氧氟沙星等喹諾酮類藥物時引起低血糖癥，可能與其促進胰島素分泌有關，與磺脲類藥物合用時，使后者的血藥濃度升高而發生低血糖癥。另外，對乙酰氨基酚的毒性可產生急性肝壞死而導致癥狀性的低血糖；茶堿、氨茶堿能增加胰島素分泌引起低血糖；乙醇可抑制肝糖原生成，還可加重胰島素或磺脲類所引起的低血糖［9］。因此，糖尿病患者使用上述藥物時，社區醫生應當考慮到這種潛在的相互作用。

降糖藥對其他藥物的影響：在藥物相互作用中，也存在著降糖藥物對其他藥物的影響。阿卡波糖和地高辛合用后，地高辛的血藥濃度顯著低于治療濃度，作用機制尚不明，目前認為可能的原因有：①阿卡波糖延緩蔗糖和淀粉的消化，可引起胃腸蠕動加快，地高辛與其合用后在胃腸道停留的時間減少，故吸收減少；②阿卡波糖在地高辛被吸收前干擾了它的水解，結果改變了地高辛的普元成分的釋放，從而影響了它的利用［5］。因此，兩者合用要密切監測地高辛的血藥濃度的，同時注意適當調整劑量。另有，阿卡波糖可增加華法林的吸收，兩藥聯用可增強后者的抗凝作用，導致出血傾向；應減少華法林劑量，防止出血不良反應的發生。二甲雙胍與華法林合用時，也可增強華法林抗凝血作用。此外，由于二甲雙胍影響小腸上段對維生素B12、葉酸和鐵的吸收，因此對維生素B12、葉酸、鐵缺乏患者應禁用。

中草藥對血代謝的影響

目前已知許多中草藥可影響糖代謝，甘草可與胰島素及口服降糖藥產生藥理拮抗作用，使降糖效果降低；黃芩、川貝母含有皮質激素樣物質，可升高血糖，減弱降糖藥效應。枸杞具有明顯的降血糖作用，且有提高血清胰島素水平和修復受損胰導細胞和促進胰導β細胞再生的功能［10］。人參對糖代謝的影響較復雜，不同的皂苷單位，非皂苷部分對代謝都有影響；人參根中含腺嘿吟核普和種氨基酸組成的酸性多膚，不易被胃酸破壞，上述物質均能對抗腎上腺素、促腎上腺皮質激素和胰高血糖素的作用而增強胰島素對糖代謝的影響；人參可單用于輕癥糖尿病患者，對于中、重的患者，人參與胰島素或口服降糖藥合用時，后者計量需酌減。

藥物對血糖測定值的影響

血糖的測定不僅糖尿病診斷的重要依據，也是判斷其病情和診療的指標；對于2型糖尿病患者，測定值的準確性，直接影響治療的安全性及有效性的評價。近年來研究發現，某些藥物或其代謝產物的氧化還原性，對測定結果可產生干擾，使血糖測定值發生偏差，出現假性升高或降低。孫國林等［11］研究證實，維生素C、還原型谷胱甘肽對葡萄糖氧化酶過氧化物酶(GOD)法測定血糖有顯著的負干擾作用，即測定值偏低，且測定值與干擾物濃度成負相關關系。也有報道，多巴胺、左旋多巴、去甲腎上腺素、腎上腺素等藥物，具有較強的還原性，對血糖測定值有明顯的負干擾。何玉瓊［12］的研究結果顯示，頭孢曲松鈉在葡萄糖己糖激酶(HK)法測定血糖的試驗中，其正向干擾明顯，血糖測定值偏高。張少川等［13］認為，服用抗精神病藥物(氯氮平、氯丙嗪和利培酮)后，血糖測定值偏高，可能由于較高的血藥濃度對采用氧化酶法檢測產生正向干擾而致。

值得注意的是，上述藥物僅干擾糖尿病患者血糖化驗的結果，不影響患者的血糖水平。社區醫生在分析血糖化驗結果時，應注意排除這些干擾因素。此外，因維生素C是臨床常用輔助藥，且維生素C成份也廣含于各種食物中。所以，社區醫生應建議患者在檢測血糖時，前1天減少食用富含維生素C的蔬菜和水果，至少停用1天維生素C給藥；由于維生素C是通過腎臟排出的，對于患有腎臟疾病、腎功能不全或糖尿病腎病時出現了排泄障礙的患者要特別關注。

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11孫國林，周昭勤，朱聯生.兩種主要還原性藥物對血糖測定的影響［J］.實用醫技雜志，2007，14(1):232-23.

12何玉瓊.頭孢曲松鈉對血糖測定結果的影響分析［J］.實用醫技雜志，2007，14(4):442-443.

13張少川，肖滇昆，楊春霞，等.三種抗精神病藥物對血脂、血糖的影響及對檢測方法干擾的探討［J］.中國民族民間醫藥，2009，24(3):27-29.