兒童支氣管哮喘治療進展

關鍵詞 兒童 哮喘 治療

支氣管哮喘(簡稱哮喘)已逐漸成為威脅兒童健康的主要問題。現就目前哮喘常見的治療藥物種類、不良反應，在哮喘治療中地位以及新型哮喘治療的特點做一總結。

抗炎藥

糖皮質激素：吸入性糖皮質激素(ICS)是控制哮喘的最有效的抗變態反應性藥物之一，可通過干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯及前列腺素合成，抑制嗜酸性粒細胞的超化及活化，抑制細胞因子合成，降低氣道高反應性等多個環節發揮抗炎作用，現已證實，ICS可有效減輕哮喘癥狀，提高生命質量，改善肺功能，降低住院率［1］。常用的ICS有丙酸倍氯米松(BDP)，氟替卡松，布地奈德等，ICS的不良反應包括局部和全身性，局部不良反應有鵝口瘡、聲嘶，反射性咳嗽等。全身不良反應主要是生長受抑、骨質疏松，感染，代謝紊亂等，新近上市有環索奈德(CIC)是新一代的糖皮質激素吸入劑，其本身無活性，只有到達肺內，經過肺的內源性酯酶才能使其分解為具有活性的去異丁酰基環索奈德(des-CIC)。對激素受體相對結合力，地塞米松是100，環索奈德前體是12，環索奈德則增加到1200［2］。環索奈德拓寬了ICS治療的安全劑量空間，更有利于哮喘完全控制［3］。

大環內酯類：大環內酯類抗生素除具有抗感染作用外，對肺炎支原體、肺炎衣原體所致的持續和潛在哮喘也有一定治療作用。同時這類抗生素主要是通過抑制炎性細胞和炎性細胞因子作用對抗哮喘的氣道炎癥，還可以降低哮喘患者的氣道高反應性，減少黏液分泌量，從而減少糖皮質激素依賴的哮喘患者的激素用量，改善生活質量。

肥大細胞膜穩定劑：色甘酸鈉可抑制IgE介導肥大細胞釋放介質，對其他炎癥細胞釋放介質也有選擇性抑制，是一種非皮質激素類抗炎藥，它適用于輕度哮喘長期治療也可作用于預防運動性哮喘，防止干冷空氣等誘發的喘息性發作，不良反應極少，可長期安全使使用。

組胺H1受體阻斷藥：本類藥物(如西替利嗪，氯雷他啶，酮替芬等)具有抗過敏作用，可抑制中性粒細胞的游走、趨化、合成和釋放化學介質，加強β2受體激動劑的效應，提高細胞內CAMP水平，起平喘作用，聯合抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑比單用其中任何一種藥物具有更好的抗哮喘作用，并且可與吸入性糖皮質激素相比［4］。

白三烯調節劑：一類新的非糖皮質激素抗炎藥，能抑制氣道平滑肌白三烯活性，并預防和抑制白三烯導致的血管通透性增加，氣道嗜酸性粒細胞浸潤和支氣管痙攣，能減輕變應原、運動等誘發的支氣管痙攣。本類包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑(孟魯斯特、扎魯斯特)和白三烯合成酶抑制劑，主要用于過敏原誘發哮喘，運動誘發的哮喘及阿司匹林誘發的哮喘。

支氣管擴張劑

β2受體激動劑：β2受體激動劑是治療哮喘發作速發相的首選藥物，分短效β2受體激動劑(SABA)和長效β2受體激動劑(LABA)兩種。短效有沙丁胺醇，特布他林，是快速逆轉氣流阻塞和緩解哮喘發作癥狀的最有效的治療手段。我國臨床使用吸入型LABA有沙美特羅和福莫特羅等。單獨應用β2激動劑進行規則治療后，反而會使哮喘惡化，肺功能下降。研究表明，接受大劑量β2受體激動劑進行長期治療病例，無論是臨床癥狀，病情惡化率，治療失效率均明顯增高［5］，近年來推薦聯合吸入ICS和LABA治療哮喘，不僅可以提高肺功能，改善哮喘癥狀特別是夜間癥狀，也可以減少哮喘突然發作的危險以及降低ICS和LABA的用量［6］。

茶堿類藥物：茶堿是非選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，缺點是代謝不穩定和治療窗狹窄，許多藥物均可影響氨茶堿的代謝而使其排泄減慢引起心律失常，血壓下降，甚至死亡等并發癥［7］。新一代選擇性磷酸二酯酶抑制劑具有用藥安全范圍寬，不良反應少，更大程度的改善肺功能，減少急性發作次數等優點，代表藥物有西洛司特，羅氟司特等，可望成為哮喘的一線治療藥物。

抗膽堿能藥物：可阻斷節后迷走神經傳出支，通過降低迷走神經的張力而舒張支氣管，其舒張支氣管的作用比β2受體激動劑弱，起效也較慢，但長期使用不易產生耐藥，不良反應少，常用藥物有愛喘樂氣霧劑。

一氧化氮：為選擇性肺血管擴張劑，可通過調節支氣管平滑肌的張力而產生療效，對大氣道的作用超過周圍支氣管。可以應用小劑量的一氧化氮吸入劑，增加一氧化氮從氣道神經的釋放，有目的的NOS(一氧化氮合酶)特殊型的基因過度表達，以及NOS(一氧化氮合酶)特異性或非特異性抑制劑治療。另外，隨著對一氧化氮產生的調節因素，和這些反應分子的細胞靶位更好的了解，可通過基因或通過化學的方法，調節呼吸道的一氧化氮來治療哮喘。

免疫治療

特異性免疫治療(SIT)：亦稱脫敏療法和減敏療法，是當前變應性哮喘防治的策略之一，也是哮喘病因治療的唯一方法，它可防止對新的變應原產生變態反應，改變哮喘病程，阻滯癥狀的惡化［8］。SIT制劑，除皮下注射外，現在還有口服和舌下含服，舌下給藥通過口腔黏膜上皮吸收，服用方便，依從性好，已經在多個國家成為治療過敏性哮喘的常規療法。因此，SIT具有治療和預防雙重作用，隨著抗原制劑標準化和給藥方法改進，SIT在哮喘治療方面作用將越來越明顯，但有關SIT的遠期療效仍有待進一步大規模深入研究。

非特異性免疫治療：①卡介苗(BCG)：近年發現BCG作為非特異性免疫調節劑，可以誘導Th1型免疫反應，抑制Th2型免疫應答，調控Th1/Th2型細胞之間的平衡，從而抑制氣道高反應性，減輕氣道炎癥及抑制嗜酸粒細胞在氣道聚集。王成秀等［9］研究表明，BCG-PSN和SIT聯合治療哮喘能明顯改善哮喘患者失衡的細胞因子網絡，促進IFN-γ和IL-12的產生，抑制IL-4和IL-13的分泌，降低血清IgE水平，調節Th1/Th2平衡，通過BCG來調節機體免疫和Th1/Th2平衡，這無疑給哮喘防治提供了新的思路，但是BCG的應用也是多方面的影響因素，在哮喘防治中有待進一步的前瞻性和實驗性研究。②DNA疫苗：在DNA結構中，發現一種非甲基化CpG序列，它具有很強免疫刺激作用，誘導更加強烈Th1反應，用重組變應原與含CpG序列的聯合疫苗進行免疫，不僅能增強Th1細胞的功能，還可減少Th2細胞因子的生成和嗜酸粒細胞浸潤。CpG可以被表達在人免疫系統特異細胞上的TLR9受體所識別，進而誘導固有免疫和獲得性免疫［10］。③NF-kB抑制劑可以從上游抑制炎癥連鎖反應和細胞因子的合成，將NF-kB抑制因子I-kB的基因引入細胞也可抑制炎性因子的釋放。但NF-kB只能調節氣道炎癥而不能改變氣道高反應性，同時由于NF-kB在基因調控中發揮著重要作用，所以不能長期抑制，短時間局部給藥可能更合適［11］。

細胞因子調控：①白介素12(IL-12)主要誘導分泌IFN-γ的T細胞活化、增殖，同時抑制Th2細胞因子IL-4、IL-5、IL-13的產生，從而抑制Th2型應答反應。Naseer等發現過敏性哮喘患者氣道組織IL-12mRNA的表達較正常人顯著低下，IL-13mRNA陽性細胞增多，IL-12治療后則FEV1值增高，氣道黏膜中IL-12mRNA陽性細胞數量增加并伴IL-13mRNA表達下降。②抗白介素5(IL-5)抗體：IL-5被認為是調節嗜酸粒細胞功能的最重要的細胞因子，IL-5不但可以趨化嗜酸粒細胞浸潤到哮喘患者的氣道，還可促使其活化從而釋放炎癥介質。吸入IL-5不僅可以促使循環中嗜酸粒細胞數明顯增多，而且還能導致其活化從而參與哮喘發病。體外研究表明［12］，IL-5通過阻止嗜酸粒細胞凋亡而延長其存活，增強嗜酸粒細胞在氣道內浸潤、聚集、活化功能，從而加強氣道慢性炎癥。③lFN-γ是可明顯抑制白介素4誘導的小鼠B細胞增殖，抑制B細胞分泌IgGl和IgE，抑制B細胞表達lgE低親和力受體，阻斷變態反應，緩解哮喘癥狀，也能增強細胞免疫功能和非特異性抗感染能力，阻斷呼吸道病毒復制和繁殖，增強吞噬細胞的吞噬功能，防止呼吸道感染誘發的哮喘，并抑制漿細胞的存活，在哮喘的發病中起保護作用。④IgE單克隆抗體(omalizumab)，IgE是引起哮喘發病關鍵環節，血清IgE水平增高是哮喘重要特征，IgE被作為診斷哮喘與氣道高反應性的檢測指標。人們一直試圖通過阻斷IgE的作用來阻斷哮喘發生和進展。omalizumab能高度特異地與循環IgE結合，阻斷IgE與效應細胞膜表面受體作用，阻止效應細胞脫顆粒，從而阻斷哮喘發生和進展。

支氣管熱整形術治療

支氣管熱整形術(BT)是近年來在歐洲和北美一些國家試驗應用的一種不用藥物治療的哮喘新療法，其目的是減輕哮喘患者氣道平滑肌的肥厚增生及支氣管收縮引起的管腔狹窄，氣流受限，治療主要針對中至重度的哮喘患者。

其他

伴有胃食管反流的哮喘患者加用抗反流藥物如洛賽克聯用西沙必利，有利于哮喘的控制，也減輕胃食管反流癥狀。

經過幾代兒科醫生共同努力，積極推廣GINA(全球哮喘防治創議)，普遍建立哮喘之家的社區或家庭醫學模式，建立組織網絡，加強管理教育，制訂科學、規范的治療方案，越來越多哮喘兒童達到了良好控制或完全控制，相信隨著對哮喘病因深入，最終可達到真正有效防治哮喘的目的。

參考文獻

1 翁學軍.布地奈德霧化吸入治療兒童咳嗽變異性哮喘療效觀察［J］.江蘇醫藥，2004，30:64.

2 周新.哮喘治療新藥研究進展［J］.臨床肺科雜志，2009，14(6):711-712.

3 王建，王亞亭.哮喘發病機制和治療新進展［J］.國際兒科學雜志，2008，35(6):512-514.

4 韓晶，等.支氣管哮喘治療進展［J］.醫學信息，2010，23(10):81-83.

5 王寶水.支氣管哮喘藥物治療近況［J］.臨床薈萃，2008，17(9):556.

6 Pedersen SE，Bateman ED，Bousquetj，et al.Determinants of vesponse to fmticasone propiorate and salmetenl fmticasone propionate Combination in the Gaining Opitmal Asthma ControL study［J］.JALLergy Chin Immunol，2007，120(5):1036-1042.

7 王琿.影響氨茶堿藥代動力學的藥物因素［J］.廣東醫學院學報，1995，13(4):305-309.

8 劉振，熊瑛.支氣管哮喘免疫治療進展［J］.國際呼吸雜志，2008，28(2):79-83.

9 王成秀，符州，周娟，等.卡介苗多糖核酸和特異性免疫治療對哮喘兒童免疫功能的影響［J］.免疫學雜志，2005，21:61-63.

10Vollmer J.Progress in drug development Of immunostimulatory CpG olIgodeoxynucleotide ligands for TLR9.Expert pin Biol Ther，2005，5:673-682.

11Poynter ME，Cloots R，Van Woerkom T，et al.NF-kappa B activation in airways modulates allerc inflammation but not hyperrespensiveness.J Immunol，2004，73:7003-7009.

12Mitzner W.Bronchial thermoplasty in asthma［J］.Allergol Int，2006，55(3):225-234.

國家中醫局:擴大中美合作 用現代科技豐富中醫

中新社北京7月9日電(記者 曾利明)中國衛生部副部長、國家中醫藥管理局局長王國強9日建議，中美兩國進一步擴大中醫藥醫療、養生保健領域的交流與合作，充分利用兩國科技資源，優勢互補，運用現代科學技術，豐富中醫藥理論和實踐，為生命科學發展做出貢獻。王國強在此間舉行的“2011年中美中醫藥腫瘤學術研討會”上發言強調：中美雙方應共同努力，推動中醫藥與現代生命科學、生物技術、西方醫學的有機結合，“中西匯通，融合創新”，搭建中美在中醫藥防治腫瘤領域交流與合作的新平臺。