左心室射血分數正常心衰的研究

陳麗，鐘春林，蔣坤

(川北醫學院附屬醫院心內科，四川 南充 637000)

左心室射血分數正常心衰的研究

陳麗，鐘春林，蔣坤

(川北醫學院附屬醫院心內科，四川 南充 637000)

射血分數正常的心衰(heart failure with normal ejection fraction，HFNEF)該分類命名是隨著心力衰竭的認識不斷增加而來，過去通常稱為舒張性心力衰竭。雖然近年來對HFNEF的研究和關注不斷增加，但是HFNEF仍存在較多問題如:發病機制尚不明確、診斷仍無統一標準以及無有效治療策略等。關于HFNEF的診斷和治療目前都停留在經驗性上，大部分醫師對此認識不夠深刻，本文就近來的研究作一述評。

心力衰竭;射血分數;診斷;治療

臨床上通常把心力衰竭分為收縮性心力衰竭(SHF)和舒張性心力衰竭(DHF)，前者一般伴有左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低，后者則EF值是正常的。實際上，有一部分收縮性心力衰竭的病人在靜息狀態下EF值可以正常，而舒張性心力衰竭無論運動與否EF值始終是正常的。近年來，通過對心衰深入研究后發現，大量心衰患者仍能保持正常的左室射血分數，既往稱此類心衰為收縮功能尚存或舒張性心衰，2007年歐洲心臟病學會(ESC)的心衰和心臟超聲組將此類心衰稱為:射血分數正常的心衰(heart failure with normal ejection fraction，HFNEF)，以區別于傳統的射血分數降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF)。關于HFNEF的診斷和治療目前都停留在經驗性上，大部分醫師對此認識不夠深刻，本文就近來的臨床研究作一述評。

1 HFNEF的概念

HFNEF通常是指舒張性心衰，患者一般有心力衰竭的癥狀和體征，但超聲檢測左室射血分數正常，由于間質膠原沉積增加和細胞蛋白重塑所致［1］的心肌舒張緩慢和僵硬導致舒張功能不全引起，而HFNEF不完全等同于DHF，他同樣見于SHF的病人。在缺乏精確區分SHF和DHF的前提下，對于不伴有LVEF降低的心衰，建議在臨床診斷和臨床研究中均稱之為HFNEF更準確，而非DHF。

2 流行病學

據一項研究顯示31%的患者存在心衰的癥狀和體征但左心室射血分數卻正常或輕度異常［2］，這類患者多為老年女性，多合并收縮性高血壓、糖尿病、冠心病、肥胖及心房顫動。HFNEF在死亡率(1年死亡率＞20%)、再入院率及合并癥的發生率與HFREF相當。近年來HFNEF的生存率明顯改善，而HFNEF的發病率逐年攀升，生存率卻無明顯改變［3－4］，因此HFREF理應引起人們更多的關注。

3 病理生理

引起HFNEF的主要原因是心臟的舒張功能受損，此外心包的彈性、血管床的順應性也在HFNEF中起著重要的作用。心臟舒張功能受損包括主動舒張受損和被動充盈受損。前者又包括舒張速度減慢和舒張時間延長，后者主要是心室壁僵硬導致的順應性降低使被動充盈減少。這些最終導致舒張末期容積減少及左室舒張末壓升高(left ventrical end-diastolic pressure，LVEDP)［5－6］。在心動過速時心舒張期較收縮期時限縮短更明顯，因此在HFNEF患者中，心動過速導致舒張末期容積和搏出量都顯著降低［7］。

4 HFNEF的主要臨床表現

心衰的癥狀仍然表現為左、右心衰的癥狀，如呼吸困難，疲勞，水腫等，體征如心動過速，肺部啰音，頸靜脈壓力增高，肝臟增大，水腫等。呼吸困難是最常見的癥狀。由于疲勞和呼吸困難在診斷HF缺乏特異性，而導致HFNEF鑒別［1］更加困難。在HFNEF中多數患者為肥胖和老年人［8］，而肥胖患者和老年人出現呼吸困難時很難判定與HF有關，因此就要求我們進一步檢查，以明確診斷。

5 診斷

5.1 用于評估舒張功能的指標

5.1.1 左室舒張功能不全的有創評估舒張期左室心功能不全的有創指標，它作為HFNEF診斷的可靠證據包括:左室舒緩時間常數(T)＞48 ms、左室舒張末期壓(LVEDP)＞16 mmHg或平均肺毛細血管楔壓(mPCW)＞12 mmHg。而舒張期左室僵硬系數(b)＞0.27作為舒張功能不全的診斷證據，它反應了單位容積變化引起壓力的變化，其數值越高，說明心肌僵硬度越大。

5.1.2 超聲在診斷HFNEF中的應用雖然導管測壓得出的數值能精確反映心室壓力變化，但因其具有創傷性，在實際診斷中難以應用，因此無創性超聲檢查在診斷HENEF顯得更為重要。目前主要有二尖瓣血流頻譜多普勒和組織型多普勒(tissue doppler imaging，TDI)2種超聲檢查方法來評估。

二尖瓣血流多普勒主要用通過檢測舒張期二尖瓣口血流方式來評估舒張功能。心室早期快速充盈形成的波峰叫E峰，反映心室主動舒張功能。E峰后形成的波峰叫A波，是心室舒張晚期心房收縮而產生的波峰，反映心室的順應性。E/A比值用來間接評估左室舒張功能。根據E/A比值將心室舒張功能分為3級:GradeⅠ(E/A＜1)為心室舒張異常;GradeⅡ(E/A＞1)稱為心室舒張假性正常化;GradeⅢ稱為限制型充盈異常(E/A＞1.5及DT＜140S)，GradeⅠ和GradeⅢ都增加死亡率［9］。此外E波減速時間(deceleration time，DT)、等容舒張時間、左房大小、左室壁厚度被一起綜合用來評估舒張功能。

二尖瓣血流頻譜多普勒呈容量依賴性，且存在假性正常化，需要組織型多普勒聯合用于診斷HFNEF。TDI是一項新的技術被用來測定心室壁總的收縮舒張速度。E'波是在二尖瓣環處測量的早期心肌舒張峰速。與二尖瓣血流多普勒E波聯合應用，E/E'＞15時為舒張功能異常，E/E'＜8可排除舒張功能異常，E/E'8～15時不能肯定舒張功能不全，需要補充和結合其他無創指標明確診斷。此外肺靜脈血流頻譜多普勒也與二尖瓣血流多普勒及TDI一起綜合評估。但E/E'的測定需要較高的儀器設備和測量精度，目前開展該項目的單位并不多。

5.1.3 左房容積測定和左室室壁質量指數左房容積指數(LAVI)是一個能反映HFNEF患者左室充盈壓或舒張功能不全的指標。LAVI＜29 mL/m2可作為排除左室舒張功能不全診斷的先決條件，LAVI＞40 mL/m2可作為診斷左室HFNEF的充分依據，當HFNEF患者E/E'8～15時不能肯定舒張功能不全時LAVI＞40 mL/m2就可以診斷左室舒張功能不全。當組織多普勒技術不能確定患者左室舒張功能不全或檢查其氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高時，左室壁質量指數＞122 g/m2(女)或＞149 g/m2(男)可作為診斷左室舒張功能不全的充分證據。

5.1.4 生化指標腦鈉肽(BNP)當心房和心室舒張期張力增加時心肌細胞產生pro-BNP，隨后在血中生成NT-proBNP和BNP。BNP具有利鈉利尿，舒張血管的作用，從而改善左室功能。BNP和NT-proBNP值也隨左室舒張功能不全的程度而改變，腦鈉肽濃度測定可以反映心腔內壓力的變化。如果NT-proBNP＜120 pg/mL或BNP＜100 pg/mL，基本可排除HFNEF(如有其它指標:如超聲指標則可完全排除HFNEF)。當NT-proBNP＞220 pg/mL和BNP＞200 pg/mL時在診斷HFNEF也有很高的陽性預測價值，但不能單獨作為肯定診斷的依據，必須與其他無創檢查技術相結合。

5.2 用于指導臨床診斷的指南

臨床診斷HFNEF首先根據癥狀、體征、心電圖、腦鈉肽來確定心力衰竭，再根據超聲和(或)導管測壓來區分HFNEF和HFREF。正常的左室收縮功能和異常的左室舒張功能是區分HFNEF和HFREF的依據。目前已有四個指南用于指導HFNEF的診斷。

第一個指南由歐洲心臟病學協會(ESC)心功能小組提供。標準為心衰的癥狀和體征、LVEF＞45%、左室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)＜102 mL/m2，肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)＞12 mmHg、LVEDP＞16 mmHg、E/A＜0.5、DT＞280 ms、IVRT(Z左室等容舒張時間)＞105 ms、PVV＞0.35 m/s、Ard-Ad(心房血流沿肺靜脈逆流時程Ard與二尖瓣A波血流時程Ad差值)＞20 ms［10］。

第二個指南由國際心、肺血流協會Framingham心臟研究所提供，指南包括心衰的癥狀和體征、LVEF＞50%、PCWP＞12 mmHg、LVEDP＞16 mmHg［11］。

第三個指南由Lahey Clinic的Yturralde and Gaasch提出，包括心衰的癥狀和體征、LVEF＞50%、LVEDVI＜97 mL/m2、PCWP＞12 mmHg、LVEDP＞16 mmHg、E/A＜0.5、DT＞280 ms、IVRT＞105 ms、左房擴大、左室肥厚［12］。

第四個指南2007年由歐洲心臟病協會的心力衰竭和超聲組合作提出的專家共識，核心內容包括心衰的癥狀和體征、LVEF＞50%、LVEDVI＜97 mL/m2、PCWP＞12 mmHg、LVEDP＞16 mmHg、E/E'＞15、E/E'＞8+NT-proBNP＞220 pg/mL［1］。

5.3 臨床診斷流程

2007年ESC專家共識提出如下診斷標準:(1)充血性心力衰竭的癥狀或體征;(2)正常和輕度異常的左室舒張功能:LVEF＞50%，左室舒張末容積指數(LVEDVI)＜97 mL/m2;(3)舒張性心功能不全的證據。在舒張性心功能不全中有2項獨立診斷證據:1)有創血流動力學檢測:平均肺毛細血管楔壓mPCW＞12 mm Hg或左心室舒張末壓LVEDP＞16 mmHg或左心室舒張時間＞48 ms或左心室腔僵硬度常數b＞0.27;2)組織多普勒TD(E/E'＞15)。只要以上證據任一項成立就可以作為舒張功能不全的診斷證據。同時在舒張性心功能不全診斷證據中有3項必須兩兩聯合才能診斷:1)組織多普勒TD 15＞E/E'＞8;2)生化標志物氨基末端腦鈉肽前體＞220 pg/mL或腦鈉肽＞200 pg/mL;3)血流超聲多普勒:＞50歲的患者E/A'＜0.5，并且DT＞280ms或心房血流沿肺靜脈逆流時程Ard與二尖瓣A波血流時程Ad差值＞30 ms或左心房容積指數LAVI＞40 mL/m2或左心室質量指數LVMI＞122 g/m2女性或＞149 g/m2男性或伴有心房顫動(如圖1，該圖來自于目前最權威的2007年歐洲舒張性心衰診斷共識)，而在臨床工作中舒張功能不全的有創血流動力學檢查存在現實問題是病人意愿和臨床診斷原則及首先選擇對人體無創傷的檢查后有創檢查，并且我國組織多普勒(TD)還未普及，因此在診斷中生化標志物氨基末端腦鈉肽前體或腦鈉肽和血流超聲多普勒顯得尤為重要，而目前利用腦鈉肽和氨基末端腦鈉肽前體診斷舒張性心衰的報道尚有限，因此HFNEF在臨床診斷中還存在許多問題有待解決。

6 治療

HFREF的治療目前還沒有確鑿的循證醫學的證據，2005 ACC/AHA指南建議，①作為Ⅰ類推薦的治療有:建議醫師依照現有的指南來控制收縮期和舒張期高血壓(A級)、對于合并房顫的患者建議控制好心室率(C級)、利尿劑用于外周性水腫和肺靜脈淤血(C級)。②作為Ⅱa類推薦的治療有:對于合并冠心病的HFREF患者，若有癥狀或可證實心肌缺血對心功能有負面影響，進行冠脈學運重建是合理的(C級)［13］。③作為Ⅱb類推薦的治療有:對于合并房顫患者，恢復和維持竇性節律可能有助于改善癥狀(C級)，應用β-受體阻滯劑、血管緊張素酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及Ca2+通道阻滯劑可能有效減少HF的癥狀(C級)［10］。

在許多大型，隨機，對照臨床試驗中，常規治療HFREF的藥物利尿劑、β-受體阻滯劑、轉換酶抑制劑、Ca2+通道阻滯劑等在HFNEF治療中沒有顯示出有益的效應或是試驗效果不一致。這可能是在已有的臨床試驗中對疾病的納入標準不一致，特別是在EF值的界定上。目前治療建議主要來自HFREF中大型循證證據為基礎的實驗結果的推斷［14］或主要基于小，非隨機研究，臨床經驗，和病理生理推理的結果［15］。最近，兩個大型HFNEF試驗報告其結果令人失望，在CHARM-Preserved試驗中，坎地沙坦(ARB類)有減少住院率，但對HF死亡率［16］無影響;在PEP-CHF試驗中，培哚普利(ACEI類)有類似的結果［17］。但并不能表明它們在HFNEF中沒有作用。

改變生活方式［18］，可降低心血管疾病的發生風險。它包括:減肥;最優血壓控制;低鹽低脂飲食;戒煙;限制飲酒(酒精的攝入量應限制在10～20 g/d);鑒別和治療其他可損傷舒張功能的合并癥，如高血壓，冠心病，肥厚型心肌病，糖尿病和高膽固醇血癥等。

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)ACEI和ARB已證明可以減輕和逆轉心肌肥厚，并可以改善心肌供血和降低心臟后負荷。目前的心衰診療指南中也被經驗性地推薦使用，然而目前證據不能證明它們可以減少HFNEF患者的病死率。雖然還沒有證據表明這些藥物可減少HFNEF患者的病死率，但并不能說明這些藥物無效，在治療HFNEF中仍可經驗性選用，尤其在存在合并癥時。

β-受體阻滯劑已經證明有益與降低血壓和改善心肌缺血，逆轉左心室肥厚，拮抗腎上腺素應急的好處。并且β-受體阻滯劑可減慢心率和改善舒張功能:包括舒張和心室充盈時間延長和改善缺血。此外，β-受體阻滯劑可減少HFNEF患者HF癥狀。但臨床效果需更多臨床證據來證明。

鈣通道阻滯劑:鈣通道阻滯劑已證明松弛肥厚型心肌病患者的心肌，并通過減少心肌細胞胞質鈣離子濃度直接改善LV舒張功能［19］。

醛固酮拮抗劑可降低血壓和心肌纖維化［20］。并且它可以直接影響心肌松弛，同時可以用于HFNEF患者左室舒張功能障礙的治療。

利尿劑管理可能是通過減少左心室心室充盈壓而達到治療的目的。它們還有助于治療高血壓，而高血壓是觸發惡化HFNEF的常見誘因。利尿劑可用于HFNEF患者減輕癥狀，改善生活質量［21］。

總之，與HFREF相比，目前對HFNEF的病理生理、診斷、治療的研究都還較少，而HFNEF發病率和死亡率都較高，因此需要更多的研究來進一步認識HFNEF。

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1005-3697(2012)06-0622-05

R541.6

A

10.3969/j.issn.1005-3697.2012.06.027

四川省教育廳科研項目(12ZA234)

2012-05-24

陳麗(1965－)，女，四川南充人，碩士，教授，主要從事心力衰竭的研究。E-mail:493322386@qq.com

時間:2012-11-1216∶59

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20121112.1659.027.html

(學術編輯:呂湛)