進展期胃癌新輔助化療療效的Meta 分析

肖 鳳，劉 彬，高紅英，伍吉云，朱清仙△

(1.南昌大學醫學院病理學系，江西南昌 330006；2.井岡山大學醫學院基礎醫學部，江西吉安 343000)

胃癌是世界第4位高發惡性腫瘤，其病死率在癌癥死因中居第2位。在我國，胃癌的發病率或病死率均居惡性腫瘤之首[1]。早期胃癌手術切除后5年生存率往往超過90%。但胃癌早期缺乏特異性的癥狀，大多數患者就診時已進入進展期，此期患者即使接受了根治手術治療，其5年生存率也只有20%～30%。針對進展期胃癌術后的化療效果并不理想。Wilke 等[2]在1989 年首先報道了新輔助化療在胃癌治療中的應用。近年來,新輔助化療作為胃癌綜合治療的一種方法已得到越來越多的關注。但針對進展期胃癌新輔助化療的價值仍有爭論。為進一步明確新輔助化療對進展期胃癌的治療作用，本研究擬對中、英文相關隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)研究的結果進行Meta分析，就其療效和手術風險進行比較，以期為臨床決策分析提供依據。

1 資料與方法

1.1資料來源及檢索策略 本資料檢索時間為1980年1月至2011年8月。檢索語種限于中文和英語。文獻類型為RCT和半隨機對照試驗(quasi-randomized controlled trials,q-RCT)，無論是否隱藏或采用盲法。檢索詞英文為:neoadjuvant chemotherapy,preoperative chemotherapy,gastric cancer,neoplasm,stomach neoplasm,survival rate 等；中文:新輔助化療、術前化療、胃癌、胃腫瘤、手術治療及生存率等。計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)、中文科技期刊全文數據庫(Chinese Scientific Journal Full-text Database,CSJD)、中國期刊全文數據庫(Chinese Journal Full-text Database,CJFD)等數據庫；手工檢索國內、外腫瘤會議摘要及交流文獻，以及中國腫瘤防治數據庫有關資料。

1.2納入/排除標準 入選文獻必須是:(1)進展期胃癌的患者，其種族、國籍、年齡、性別不限，術后有隨訪；(2)每個試驗的兩組之間在性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分期方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)；(3)試驗包含平行的對照組,即僅行胃癌根治性/姑息性切除手術(原發包塊切除)，術前不接受任何途徑的化療或僅接受安慰劑治療；(4)治療組為胃癌根治性/姑息性切除術前接受不同藥物、不同劑量的靜脈化療者。排除標準為:(1)胃癌合并其他疾病者；(2)任何時間接受了放療、免疫治療、生物治療者；(3)失訪率超過20%的研究；(4)重復報道的數據；(5)最終無法得到生存率及非隨機對照試驗的文獻一律排除。符合標準的灰色文獻、僅有摘要的文獻同樣納入，通過與作者聯系補充數據。

表1 胃癌新輔助化療的臨床隨機對照試驗方法質量學評價

1.3納入試驗的篩選 兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。兩位研究者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗，通過討論或由第三研究者決定其是否納入。

1.4文獻質量評價方法 對最后納入文獻的質量評價參照Cochrane系統評價員手冊5.0.2 推薦的偏倚風險的評價工具進行評價[3]。

1.5統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0.2統計軟件。計數資料采用相對危險度(RR) 作為療效分析統計量；計量資料采用加權均數差或標準化均數差,兩者的效應量均以95%可信區間(CI) 表示。采用χ2檢驗判斷各研究間的異質性。各研究間無統計學異質性時,采用固定效應模型進行合并分析，若存在統計學異質性且在允許范圍之內，則采用隨機效應模型進行合并分析，并解析其異質性來源。

2 結 果

2.1文獻檢索結果和納入研究的基本特征 初檢有關文獻380篇。仔細閱讀文章題目、摘要后排除綜述79篇，放療加化療88篇，免疫治療50篇，放療67篇，其他非RCT、非臨床研究文獻56篇。剩余40篇查找原文，排除未達到納入標準的文獻22 篇，最終18篇文獻納入本文Meta分析。18個研究均為RCT，其中6個研究來自西方國家(意大利、德國、法國、英國、荷蘭、希臘各1個)，12個研究來自亞洲國家(中國5個、日本6個和韓國1個)，共有2 685例患者入選，其中實驗組(行新輔助化療)1 267例，對照組1 418例，文獻發表時間1982～2010年。實驗組和對照組在性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分期方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2納入研究的質量評價 文獻質量按Jadad等[4]質量評價方法進行評價,評價內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、隨訪等情況。將得分大于或等于4的研究為高質量，<4的研究為低質量。文獻質量評價采用兩人獨立完成，有異議者通過討論或由第三研究者決定其是否納入。文獻質量評價見表1。

圖1 新輔助化療組與單純手術組5年生存率的比較

2.3統計分析結果 進展期胃癌患者行新輔助化療與無新輔助化療(術前無化療)治療5年生存率、總體生存率、圍術期病死率和手術切除率比較見圖1～4?？傮w生存率是指隨訪2年以上的病例中位生存率?？傮w生存率Meta分析共有15個研究，2 151例患者納入，各研究間無異質性(P=0.10,I2=33%)，選用固定效應模型，OR=1.40，95%CI:1.17～1.68，P=0.000 3；5年生存率Meta分析納入5個研究，共有998例患者，各研究間無異質性(P=0.59,I2=0%)，選用固定效應模型，OR=1.96，95%CI:1.44～2.67，P<0.01；手術切除率Meta分析納入11個研究，共有1 739例患者，各研究間無異質性(P=0.11,I2=37%)，選用固定效應模型，OR=1.60，95%CI:1.29～1.97，P<0.01；圍術期病死率Meta分析納入5個研究， 895例患者納入，各研究間無異質性(P=0.68,I2=0%)，選用固定效應模型，OR=1.06，95%CI:0.60～1.82，P=0.86。新輔助化療組與無新輔助化療(術前無化療)組總體生存率、5年生存率、手術切除率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，而兩組圍術期病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。按Jadad質量評價方法評價，納入的18項臨床RCT，得分最高為7，最低為1，得分大于或等于4的研究有7個，<4的研究也有11個。

圖2 新輔助化療組與手術組的總體生存率的比較

圖3 新輔助化療組與手術組的圍術期死亡率的比較

圖4 新輔助化療組與手術組的手術切除率的比較

3 討 論

1982年Frei[23]首先提出了新輔助化療的概念。新輔助化療是指在手術前給予3個療程左右的輔助化療，其作用機制不同于手術后6～12個療程的輔助化療。很多試驗都表明，通過臨床檢查或手術發現有40%～75%的可手術患者實際上都有亞臨床轉移或腫瘤已侵犯臨近的組織、器官[24-25]。胃癌新輔助化療的優勢與其他非消化道腫瘤及胃癌術后輔助化療相比,胃癌新輔助化療可以不受術后胃腸道重建帶來的消化功能減弱和體力下降的影響,并且其耐受性顯著好于術后輔助化療，患者可以接受更高劑量強度的化療。本研究共納入18個進展期胃癌新輔助化療的臨床RCT,共有2 685例患者入選。本研究結果表明進展期胃癌新輔助化療后5年生存率和總體生存率均有明顯提高,這與新輔助化療降低腫瘤術前分期,提高手術切除率,治療微小轉移病灶等機制密切相關。本研究結果還顯示，新輔助化療組的手術切除率明顯高于對照組，而兩組的圍術期病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，這表明進展期胃癌新輔助化療不會增加手術風險。本研究與以往研究相比，樣本量更大,分布范圍更廣，尤其包括了很多亞洲的病例,補增了新近的臨床RCT[5-9]，提供了更多進展期胃癌新輔助化療療效的證據,采用這樣更詳細研究資料的結果所做的系統分析,相信具有更強的說服力,亦能產生更準確的研究結果。

本研究納入的18項臨床RCT,研究證據的質量參差不齊，其中有7個研究屬于高質量(≥4),11個研究屬于低質量(<4)，主要是隨機分配不合理、隨機分配方案隱藏的實施不明確或缺乏,無實施盲法或實施不清楚,因此可能產生選擇、實施和結果的測量偏倚，從而影響結果及其論證強度。

總之,本研究結果顯示，進展期胃癌行新輔助化療不會增加手術的風險,能夠提高胃癌手術切除率和患者的生存率。因本研究納入的病例所使用的化療方案不盡相同，故進展期胃癌新輔助化療方案及新化療藥物的選用可能值得進一步研究。

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