干細(xì)胞用于皮膚組織再生及年輕化的研究進(jìn)展

常毅 綜述 楊松林 審校

干細(xì)胞用于皮膚組織再生及年輕化的研究進(jìn)展

常毅 綜述 楊松林 審校

干細(xì)胞具有自我更新、自我復(fù)制的能力，有望運(yùn)用于醫(yī)學(xué)發(fā)展的各個(gè)領(lǐng)域，包括皮膚損傷的再生。年輕化作為皮膚組織再生的另一種形式，干細(xì)胞同樣有可能在該領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。本文就干細(xì)胞用于皮膚組織再生及年輕化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

干細(xì)胞 年輕化 皮膚 細(xì)胞重編程

生物體的組織、器官中存在一定數(shù)量的干細(xì)胞，以維持其再生或者參與損傷后的組織修復(fù)。干細(xì)胞是一類(lèi)具有多向分化潛能和自我更新特點(diǎn)的增殖速度緩慢的原始細(xì)胞，可以廣泛運(yùn)用于醫(yī)學(xué)發(fā)展的各個(gè)領(lǐng)域，皮膚損傷的治療、組織再生及年輕化就是其中的一個(gè)部分。

1 干細(xì)胞的定義、分類(lèi)及研究現(xiàn)狀

根據(jù)個(gè)體發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細(xì)胞又可以分為胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cell，ES細(xì)胞）和成體干細(xì)胞（Adult stem cell）。胚胎干細(xì)胞是從動(dòng)物早期發(fā)育的胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（Inner Cell Mass，ICM）或原始生殖細(xì)胞（Primordial Germ Cell，PGC）分離得到的一種未分化的永久性細(xì)胞系（Embryonic Germ，EG）[1]。

Evans和Kaufman及Martin（1981）分別建立了一種分離多能干細(xì)胞的方法，首次獲得ES細(xì)胞，當(dāng)時(shí)稱(chēng)為EK細(xì)胞，之后稱(chēng)為胚胎細(xì)胞[1-2]；1983年，Axeirod用微滴法將小鼠晚期囊胚直接培養(yǎng)于STO飼養(yǎng)層（一種成系的小鼠胎兒成纖維細(xì)胞培養(yǎng)層）上，獲得了 ES細(xì)胞系[3]；1984年,Wobus等[4]首次用原代小鼠胎兒成纖維細(xì)胞（Primary Mouse Embryonic Fibroblast，PMEF）飼養(yǎng)層培養(yǎng) ES細(xì)胞，并建立了ES細(xì)胞系；1987年，Handyside等嘗試建立羊的ES細(xì)胞系，但未成功[5]。隨后，先后在倉(cāng)鼠、豬、牛、羊、兔、水貂等動(dòng)物上獲得了ES細(xì)胞后成功地進(jìn)行了冷凍和解凍[6]；Shamblott等[7]用5～9周齡胎兒PGC分離克隆出人類(lèi)ES細(xì)胞，經(jīng)體外分化實(shí)驗(yàn)證明，該細(xì)胞具有多能性。近年來(lái)，對(duì)于干細(xì)胞的研究有了積極的進(jìn)步，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景，在皮膚再生醫(yī)學(xué)和皮膚年輕化方面同樣可得到廣泛地應(yīng)用。

1.1 胚胎干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞在含10%FBS和白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor，LIF）的 D-MEM/F12培養(yǎng)基內(nèi)、不需要飼養(yǎng)細(xì)胞就能維持非分化狀態(tài)，而改用含有胚胎營(yíng)養(yǎng)因子（Embryotrophic factor，ETFs）培養(yǎng)5 d時(shí)，就可以向類(lèi)白色脂肪細(xì)胞和褐色脂肪細(xì)胞分化，該結(jié)果提示，ES細(xì)胞可用于皮膚再生和創(chuàng)面愈合治療方面的研究[8]。但是，ES細(xì)胞的研究目前存在倫理問(wèn)題，故對(duì)ES細(xì)胞的研究和使用均保持著審慎的態(tài)度。

1.2 皮膚干細(xì)胞

目前尚未清楚干細(xì)胞以未分化狀態(tài)存在的確切機(jī)制，但肯定與其周?chē)h(huán)境有關(guān)，其中成纖維細(xì)胞等間質(zhì)起源的信號(hào)機(jī)制可能在其中發(fā)揮重要作用。缺乏完全特異的干細(xì)胞標(biāo)記物可能是干細(xì)胞的特征之一，是目前難以大量獲取干細(xì)胞和臨床治療應(yīng)用的重要原因[9]。利用抗原特異性-流式細(xì)胞技術(shù)，以及干細(xì)胞與基質(zhì)高黏附、慢生長(zhǎng)特性可以進(jìn)行干細(xì)胞分離、培養(yǎng)和純化。目前公認(rèn)的表皮干細(xì)胞標(biāo)記物包括細(xì)胞角蛋白-15（K15）、K19、β1-整合素和 p53 異構(gòu)體-p63 蛋白等[10]。有研究顯示，使用β1-整合素和α6-整合素抗體進(jìn)行細(xì)胞分離，可獲得高純度的干細(xì)胞[11]。然而，屬于細(xì)胞漿蛋白成分的細(xì)胞角蛋白標(biāo)記物不能用于干細(xì)胞的分離和純化。

1.3 皮膚多能干細(xì)胞

Oshima等[12]曾通過(guò)LacZ轉(zhuǎn)基因小鼠毛囊的隆突區(qū)置換成野生型毛囊，進(jìn)行嵌合體移植實(shí)驗(yàn)和組織學(xué)動(dòng)態(tài)研究，結(jié)果證實(shí)隆突區(qū)域的細(xì)胞參與毛發(fā)、表皮和腺體結(jié)構(gòu)的形成。而且連環(huán)蛋白在隆突區(qū)域細(xì)胞選擇性形成表皮細(xì)胞或毛發(fā)過(guò)程中起重要作用[13]。Zuk等[14]研究證實(shí)，人體脂肪組織中存在能向軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和肌細(xì)胞分化的干細(xì)胞。該細(xì)胞具有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相似的性質(zhì)，可從脂肪組織中較容易地分離和培養(yǎng)擴(kuò)增。Okochi等[15]先將小鼠皮膚剪碎，再用胰蛋白酶進(jìn)行消化分離，懸浮培養(yǎng)1～2周后得到懸浮生長(zhǎng)的細(xì)胞團(tuán)。這些細(xì)胞在從懸浮培養(yǎng)轉(zhuǎn)為貼壁培養(yǎng)時(shí)，會(huì)因?yàn)榉只瘲l件不同而相應(yīng)地向βⅢ微管蛋白陽(yáng)性的神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽(yáng)性的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化。同理，也能誘導(dǎo)產(chǎn)生α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）陽(yáng)性的平滑肌細(xì)胞和油紅（Oil red）陽(yáng)性的脂肪細(xì)胞。由于缺乏可靠的標(biāo)記物，因此尚未清楚皮膚組織中的這些多能干細(xì)胞存在的確切部位。與異體ES細(xì)胞和胚胎腦獲取的神經(jīng)細(xì)胞相比，自體皮膚誘生的神經(jīng)細(xì)胞不會(huì)引發(fā)排斥反應(yīng)，具有更廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，來(lái)自骨髓的成體干細(xì)胞在合適的體內(nèi)外環(huán)境中可分化為表皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞等[16]。

2 干細(xì)胞在皮膚再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

嚴(yán)重?zé)齻颊叱?yīng)用同種異體皮膚移植，[17]然而，這種移植一般僅能起到暫時(shí)覆蓋創(chuàng)面的作用。近30年，許多患者得益于通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)而得到的細(xì)胞治療產(chǎn)品。通過(guò)自體表皮角質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)，大量嚴(yán)重?zé)齻颊叩玫搅擞行е委焄18-19]。

已有的研究證實(shí)，多能干細(xì)胞可分化為表皮細(xì)胞和真皮細(xì)胞[21]，多種組織工程皮膚產(chǎn)品已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

Green等[22-23]通過(guò)體外培養(yǎng)患者的角質(zhì)細(xì)胞，并將這些細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)用于大面積燒傷患者，可以預(yù)防感染和脫水[24]。另外，利用同種異體細(xì)胞進(jìn)行臨時(shí)表皮細(xì)胞替代的治療方法還可以運(yùn)用于其他皮膚疾病的治療，特別是某些皮膚潰瘍性疾病和某些遺傳性皮膚病[25-27]。

傷口治愈可能并不需要移植組織的永久保存。事實(shí)上，無(wú)論是生物性的無(wú)細(xì)胞基層，或者甚至是包含有纖維、膠原蛋白和透明質(zhì)酸等生物性物質(zhì)的基層等，在對(duì)其進(jìn)行自體移植的時(shí)候，都會(huì)和同種異體的角質(zhì)細(xì)胞移植時(shí)出現(xiàn)相同的情況，及逐漸排斥。除了對(duì)創(chuàng)面的臨時(shí)覆蓋作用，還可以刺激細(xì)胞的內(nèi)生性增殖和創(chuàng)面周?chē)＝M織中的干細(xì)胞向創(chuàng)面聚集[28]。

目前，皮膚再生醫(yī)學(xué)方面還包括基因治療相關(guān)內(nèi)容，如以Ⅶ型膠原基因轉(zhuǎn)染治療惡性營(yíng)養(yǎng)障礙性表皮水皰癥等[29]。

創(chuàng)傷愈合過(guò)程中，生長(zhǎng)因子調(diào)控著損傷后皮膚再生的全過(guò)程，包括細(xì)胞趨化、增殖、基質(zhì)合成與降解、炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面。因此，在以往的臨床實(shí)踐中，常采用堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和角朊細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）等促有絲分裂的生長(zhǎng)因子，以加速創(chuàng)面愈合和改善創(chuàng)面修復(fù)。然而，上述生長(zhǎng)因子的外用效果十分有限，可能與生長(zhǎng)因子的半衰期短暫、活性作用和生物利用度較低或需要攜帶其他（蛋白）分子等因素有關(guān)?；蛑委煹膬?yōu)點(diǎn)是可以克服生長(zhǎng)因子外用的種種不足，能夠通過(guò)局部活細(xì)胞主動(dòng)和長(zhǎng)期的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。目前，角朊細(xì)胞進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染的技術(shù)較為成熟，但隨著角朊細(xì)胞的不斷分化，移植物在活體最終以“痂皮”的形式脫落。因此，除干細(xì)胞外，將基因?qū)肫渌审w細(xì)胞，尚無(wú)法取得良好的治療效果。

3 干細(xì)胞與人體組織及皮膚衰老的關(guān)系

人體組織衰老可以分為病理性及生理性，通過(guò)對(duì)Hutchinson-Gilford早老綜合癥（HGPS）的研究，人們?cè)噲D明白機(jī)制的區(qū)別；同時(shí)，探索對(duì)衰老過(guò)程的延緩，甚至逆轉(zhuǎn)[30]。

HGPS是人類(lèi)一種少見(jiàn)并且致命的提前衰老的疾病[31-35]，表現(xiàn)為過(guò)早的動(dòng)脈硬化和血管平滑肌細(xì)胞（SMCs）的退行性病變[36-38]。HGPS是由于核纖層蛋白的單個(gè)基因位點(diǎn)突變所引起的，而這個(gè)核纖層蛋白的基因位點(diǎn)的截短導(dǎo)致了家族中某代出現(xiàn)早老、早熟癥狀。各器官早老現(xiàn)象的積蓄導(dǎo)致了各種與衰老相關(guān)的核功能的障礙，包括核的裂解破碎以及異染色質(zhì)的缺乏[37-40]。Liu等[30]報(bào)道了從HGPS患者體能獲得的成纖維細(xì)胞所得到的iPSCs。HGPS-iPSCs表現(xiàn)出progerin（導(dǎo)致干細(xì)胞激變的某種蛋白）的缺乏，更重要的是，核被膜的缺失是伴隨著提早衰老的變化而逐漸形成的。再隨著HGPS-iPSCs的分化，progerin和與衰老相關(guān)的表型又重新出現(xiàn)。直接由HGPS-iPSCs分化至SMCs，導(dǎo)致早老的各種癥狀與血管老化密切相關(guān)。另外，該研究還鑒別出DNA依賴(lài)的蛋白激酶催化亞單位（DNAPKcs，也被認(rèn)為是PRKDC）作為progerin的下游目標(biāo)。細(xì)胞核缺少全酶DNAPK與早老及生理性衰老都相關(guān)。因?yàn)樯硇运ダ蠒r(shí)，progerin也會(huì)聚集[36，40-41]。

生理性衰老的過(guò)程中或特殊疾病狀態(tài)下，存在基因改變的蓄積作用，但有望通過(guò)細(xì)胞重編程加以修復(fù)[31，39-40]。最近的研究認(rèn)為，正常的老化過(guò)程和HGPS相關(guān)的血管硬化過(guò)程，具有相似之處[36，41]。事實(shí)上，在生理性衰老的過(guò)程中，progerin的水平逐漸增高。在相關(guān)報(bào)道中可以看出，用progerin依賴(lài)的方法，SMCs分化出的HGPS-iPSC比對(duì)照組的正常老化過(guò)程的表型更早出現(xiàn)[31]。

4 展望

現(xiàn)在的研究認(rèn)為，皮膚干細(xì)胞是皮膚再生的主要資源，皮膚是基因治療的最適場(chǎng)所，可將皮膚干細(xì)胞作為基因治療的靶細(xì)胞。但是，基因治療還存在安全性和控制表達(dá)量等問(wèn)題[44]。

目前，干細(xì)胞的臨床應(yīng)用存在安全隱患。使用動(dòng)物血清培養(yǎng)干細(xì)胞，可能導(dǎo)致動(dòng)物性病原微生物和病毒感染；異體的干細(xì)胞移植可能存在的疾病傳染的風(fēng)險(xiǎn)；基因轉(zhuǎn)染的干細(xì)胞存在惡性變的可能，尤其是采用病毒載體進(jìn)行轉(zhuǎn)染時(shí)[45]。

因此，在皮膚損傷的修復(fù)以及皮膚年輕化中應(yīng)用細(xì)胞治療，尚屬于實(shí)驗(yàn)探索階段，還無(wú)法規(guī)范化及規(guī)?；貞?yīng)用于臨床。但是，現(xiàn)有的研究結(jié)果揭示了細(xì)胞治療（尤其是干細(xì)胞）在這方面所蘊(yùn)含的廣闊前景，今后必將在皮膚損傷修復(fù)和年輕化治療方面發(fā)揮積極的作用，并有可能從根本上改變現(xiàn)有的治療模式。

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Research Progress of Apply Stem Cell for Skin Tissue Regeneration and Rejuvenation

CHANG Yi,YANG Songlin.Department of Plastic Surgery,Shanghai Sixth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicina,Shanghai 200233,China.

YANG Songlin(E-mail:alcee@126.com).

Stem cell;Rejuvenation;Skin;Cell Reprogramming

Q813.5

B

1673－0364（2012）05－0298－03

10.3969/j.issn.1673-0364.2012.05.015

200233 上海市 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院整形外科。

楊松林（E-mail：alcee@126.com）。

【Summary】Stem cells have ability of self-renewal and self-replicate.It is widely used in various medical fields,including the regeneration of skin damage.As a special form of tissue regeneration,the rejuvenation is also inseparable from stem cells.In this article,research progress on stem cells for skin tissue regeneration and rejuvenation has been reviewed.

2012年7月14日；

2012年9月25日）