光動力學治療皮膚相關疾病的研究進展

李昕 綜述 李偉 審校

光動力療法（Photodynamic therapy，PDT）是近年來發展較快的一項醫療技術。它的基本原理是，首先通過全身或局部用藥給予光敏劑，利用靶細胞與周圍正常細胞積聚光敏劑的差異，使光敏劑在靶細胞中特異性集聚，然后經特定波長的激光照射后，激發光敏劑產生一系列的光化學反應，產生單重態氧、自由基或自由基離子等細胞毒性物質，特異性殺傷靶細胞；同時也能損傷照射局部的血管內皮系統而造成血栓，使照射局部缺血缺氧，達到治療目的。目前，該技術已成功應用于治療皮膚、消化道、呼吸道、泌尿系統等的淺表惡性腫瘤，并且近年來在非腫瘤疾病的治療中也得到了應用。PDT在皮膚科主要應用于光化性角化病、淺表型基底細胞癌和Bowen’s病等皮膚腫瘤的治療，對尋常性痤瘡和病毒疣等顯示了獨特療效。PDT副作用較少，恢復時間短，美容效果突出，已成為某些皮膚科疾病優先采用的治療方法。本文就PDT的研究進展，及其在相關皮膚疾病中的應用進行綜述。

1 光敏劑

理想的光敏劑應該有很好的化學純度，能在靶組織中積聚，短時間內達到積聚峰值，半衰期短，可以很快從正常組織中清除，所需激活的激光波長可穿透靶組織并產生大量的細胞毒性物質以達到治療目的。

第一代光敏劑是HpD及其純化物卟吩姆鈉（Photofrin），其組織選擇性和光動力損傷強度的穩定性都很差，并且容易引起皮膚光過敏反應，術后避光時間長。另外，這類光敏劑的在紅光部分的吸收帶很弱，導致治療深度不夠，臨床應用具有一定的局限性。第二代光敏劑，如苯并卟啉衍生物單酸環A、間-四羥基苯二氫卟酚、酞菁類和二氫卟吩等都是純化物，所需激發的激光波長為660～690 nm，最大的優點是能在靶組織處快速集中，在正常組織中快速清除。第三代光敏劑（尚處于實驗階段）包括Lutetium texaphyrin[1-2]和抗體結合光敏劑[3]等，吸收光譜為700～800 nm，具有更深的組織穿透性和更好的靶組織選擇性。

由于全身給藥會延長光敏劑的清除時間，局部應用的光敏劑更適合用于皮膚癌的治療。目前，最常見的局部用光敏劑是氨基乙酰丙酸（Aminolevulinic acid，ALA）和甲基氨基乙酰丙酸（Methyl aminolevulinate，MAL）。ALA是人體中血紅素合成過程中的中間物質，其作為內源性卟啉的光敏劑是目前臨床運用較多的一類。ALA穿過細胞膜并在細胞內積聚的量是有限的，該過程需要能量，受pH值和溫度的影響，并且極易飽和，但ALA在腫瘤細胞中能較快積聚。MAL是ALA的甲基酯化物，同樣可以在癌細胞中選擇性積聚。MAL通過主動轉運和被動擴散兩種方式進入細胞。后者不需要能量，不存在飽和狀態。進入細胞后，MAL脫甲基，轉化為ALA，后續的代謝過程和ALA是一致的。ALA或MAL產生的內源性光敏劑PpIX可以在24～48 h后完全代謝為無光敏活性的血紅素[4-5]，減少了光敏劑滯留帶來的副作用。

2 光源

PDT光源的波長應該在光敏劑可吸收光譜范圍內。卟啉類化合物最大吸收光波長是405 nm，其他較低的吸收峰為510 nm、545 nm、580 nm和630 nm。光生物學的基本規律是光的波長越長穿透能力越強。因皮膚相對于臟器更容易接觸到光，故PDT在治療皮膚相關疾病時，光的波長可以更為廣泛。藍光波長405～420 nm，穿透皮膚的深度約1～2 mm，用于治療表淺的皮膚疾病；紅光波長600～800 nm，可穿透皮膚深度約6 mm，是治療皮膚病最理想的光波。但因為PDT依賴于光的能量和光敏劑的含量，故治療有效深度約為1～3 mm[5]。臨床應用光源波長多在625～633 nm，因為這個波段的光的穿透性最好[6]。PDT的光源可以分為3大類：光譜燈、二極管燈和激光。在臨床研究中應用的非相干光源主要有鹵素燈、發光二極管燈（LED）和強脈沖光（IPL）。LED設備較便宜，方便攜帶，目前適用于大面積的皮膚病變。激光儀可以發出高能量的單色光，聚焦精確，在治療小的病灶時可以最大程度地保護周圍的組織。目前，最常用的光源是脈沖染料激光（595 nm）和二極管激光（632 nm和670 nm）。

3 PDT的作用機制

PDT治療需要光、光敏劑和氧分子三種物質的參與和相互作用。治療過程包括兩個階段：第一階段，局部或全身用藥后，光敏劑在靶組織中積聚。PDT治療皮膚腫瘤主要理論依據是在細胞快速增殖過程中，需要亞鐵血紅素和相關分子，光敏劑為體內血紅蛋白合成的前體物質，可以被增生活躍的細胞選擇性吸收，使細胞內及新生血管中光敏劑含量高于周圍正常組織，從而導致這些細胞有更高的光敏性。因此，損傷被局限在高光敏性的細胞中，周圍組織不受影響，以達到預期的治療效果[7]。第二階段，用特定波長的光照射光敏性組織。光敏劑暴露于特定波長的光后被激發，先從基態到激發單重態，然后過渡到相對穩定的激發三重態。處于激發三重態的光敏劑和周邊分子可以發生兩種反應：一是通過氫離子和電子的轉移產生自由基，二是將能量轉移給氧，產生細胞毒性物質，即活性氧（Reactive Oxygen species，ROS），單態氧是ROS的主要成分[8]。單態氧在生物系統中有很高的活性，活性氧可以氧化脂質、氨基酸和蛋白，其產物介導細胞凋亡和壞死。單態氧在其失活前擴散距離不超過0.02 μm[9]。因此，單態氧介導的損害局限在其生成的地方。ROS氧化的細胞成分破壞細胞膜和細胞器，導致細胞內外滲透壓和傳輸功能改變。另外，ROS也可間接刺激炎癥介質的轉錄和釋放[10]。雖然有人認為單態氧是PDT造成細胞損傷的主要原因，但是在PDT介導氧化損傷中，自由基也起著非常重要的作用[11]。

4 PDT在皮膚疾病治療中的應用

光動力最早被應用于皮膚疾病的治療，隨著PDT研究的發展，其應用范圍不斷擴大，從最初的單一皮膚癌癥治療到現在的炎性疾病及美容用途。

光化性角化病（Actinical keratosis，AK）是由于光照引起的皮膚角化過度，白種人中較常見，好發于光照部位。1999年，美國FDA批準ALA-PDT療法應用于AK的治療，療效良好。美國的一項多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中，治療組外用MAL后3 h，用非相干紅光（75 J/cm2）治療，1周后重復治療一次。3個月后，治療組與安慰劑組相比，90%患者治療有效，并取得很好的美容效果[12]。藍光源和紅光源相比，在治療效果上無差異[13]。Tarstedt等[14]對106例患者的研究顯示，對于薄的病灶，單次治療和重復治療相比，療效無差異；對于厚的病灶和頑固性病灶，重復多次治療的清除率高于單次治療。頭面部AK，ALA-PDT單次治療后3個月，病灶清除率可以達71%～100%；四肢部位病灶清除率僅為44%～73%[15]。

Bowen’s病（BD）亦稱原位鱗狀細胞癌。一項多中心隨機對照研究將MAL-PDT、冷凍和5-FU對BD的療效進行對比，最后一次治療后3個月進行隨訪。3種方法治療后病灶清除率相似，分別為86%、82%和83%。治療后24個月隨訪，病灶殘留率分別為68%、60%和59%。但PDT治療后美容效果最佳[16]。Salim等[17]的兩中心隨機Ⅲ期臨床實驗證明，采用ALA-PDT治療后6周，病灶的清除率為88%（29/33），高于5-FU治療組的66.7%（22/33）。治療后1年，ALA-PDT治療的病灶清除率為82%，同樣高于5-FU治療組的42%。由于PDT美容效果突出，療效也同樣良好，已成為BD的首選治療方法。

基底細胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）是最常見的皮膚惡性腫瘤，起源于上皮的基底細胞。已有許多研究證實，PDT可以有效治療BCC[18]。一項5年隨訪研究對MAL-PDT和冷凍法治療表淺BCC的療效進行比較，3個月時病灶完全緩解率分別為97%和95%，五年時病灶完全緩解率分別為75%和74%。兩者在緩解率上無顯著差異，但是從美容角度來看，PDT明顯優于冷凍治療[19]。目前，手術切除和冷凍仍是BCC治療的一線選擇，PDT被認為是二線選擇，但對于大面積或彌散性皮損、患者年齡太大或太小、不能耐受其他治療方法時，PDT治療具有特別的價值。

鮮紅斑痣，又稱葡萄酒色斑（Port-wine stains，PWS），是一種常見的先天性毛細血管畸形，多發于面頸部。PDT治療PWS已有20年的歷史。顧瑛等[20]首先應用HPD-PDT治療PWS獲得成功。隨著光敏劑和光源的不斷發展，李偉等[21]使用癌光啉（PsD-007）作為光敏劑，578 nm銅蒸汽激光作為光源，治療155例PWS，完全治愈率為26.5%，總有效率達97.4%，額顳部、頸和耳后病灶的有效率可達100%，療效良好，局部反應輕，可重復治療。Zhao等[22]的開放性多中心研究表明，Hemoporfin-PDT可安全有效地治療16～50歲患者的PWS。但Evans等[23]的研究證實，ALA-PDT與單純應用PDL治療PWS相比，療效無顯著差異。

PDT治療痤瘡的機理是通過光化學反應殺死皮損中的丙酸桿菌，同時直接損傷皮脂腺，減少皮脂腺分泌物。Yeung等[24]對12例亞洲人的面部痤瘡用0.5%ALA-PDT治療。患者外用ALA后1 h以IPL照射，治療后1個月面部痤瘡個數減少，額部油脂明顯減少。治療后未見感染，色素沉著，光毒性等不良反應。Choi等[25]比較了紅光源和藍光源在殺菌作用上的差異，結果顯示若不外用光敏劑，藍光的殺菌作用強于紅光，但外用ALA后，紅光同樣具有很強的殺菌作用。

目前，PDT還用于銀屑病、頑固性病毒疣及真菌感染的治療。此外，還被用于T細胞淋巴瘤、Kaposi肉瘤、乳房外Paget’s病、光化性唇炎、角化性棘皮瘤、毛囊角化病、斑禿、多毛癥、光老化、限局性硬皮病、播散性淺表性汗孔角化癥等多種疾病的治療。

5 展望

目前，許多研究主要致力于新型光敏劑和新型藥物載體的研發。近年有研究嘗試將PDT應用于新的疾病治療。我們認為，既然PDT治療不僅可以產生單態氧，從而導致細胞毒效應，還可以封閉增生的血管，因此我們嘗試講ALA-PDT應用于瘢痕的治療。體外實驗已證明，ALA-PDT可使瘢痕成纖維細胞凋亡。蔡宏等[26]用HMME-PDT治療兔耳增生性瘢痕，治療后瘢痕厚度明顯降低，真皮層變薄，微血管及成纖維細胞數量減少。因此，我們認為，PDT有望成為瘢痕治療的新方法。

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