原發性甲狀腺惡性淋巴瘤9例臨床病理分析

劉 進 平金良 (浙江湖州市中心醫院 313000)

原發性甲狀腺惡性淋巴瘤(PTL)約占甲狀腺惡性腫瘤的1%～4%，不足結外淋巴瘤的2%[1]。由于PTL患病率低，臨床及影像學無特異性表現，術前誤診率較高，術后病理學檢查才能明確診斷[2]。本文回顧性分析我院收治的9例PLT患者的臨床和病理資料，探討其臨床病理特征與鑒別診斷。

1 臨床資料

1.1 一般資料 我院于2006年1月至2010年12月共診治9例PTL患者。其中男1例，女8例；年齡45～73歲，平均63歲。發病時間1周至5年，中位發病時間為2.5年。9例患者均以頸部腫塊或短期內腫塊增大就診，其中伴聲音嘶啞2例，吞咽哽噎感1例。腫塊位于左側4例，右側2例，雙側2例，峽部1例。術前診斷：慢性淋巴細胞性甲狀腺炎4例，結節性甲狀腺腫3例，甲狀腺腺瘤囊性變1例，疑甲狀腺淋巴瘤1例。所有病例經常規石蠟切片、HE染色及免疫組化檢測，免疫組化采用Envision兩步法。按照2008年版WHO淋巴造血系統腫瘤診斷標準進行分類。

1.2 病理檢查

1.2.1 巨檢 腫瘤均為實質性腫塊，其中4例為多發結節，直徑1～5cm；1例伴囊性變，切面均質細膩有光澤，呈魚肉狀；2例可見瘤組織侵犯甲狀腺外軟組織。

1.2.2 鏡檢 甲狀腺正常結構破壞，被大片淋巴樣腫瘤組織取代。3例組織形態以淋巴中心細胞樣細胞、單核樣細胞及小淋巴細胞為主，伴漿細胞及散在免疫母細胞，其中2例以中心細胞樣細胞為主，細胞小至中等大小，核不規則呈三角形或類圓形，胞質少，有明顯核溝，染色質粗糙塊狀，缺乏核仁；1例以單核樣細胞為主，細胞中等大小，胞質豐富，淡染，核圓，大小較一致，有小核仁。余6例組織學形態主要由片狀或團塊狀中心母細胞和免疫母細胞構成，多形性明顯，分裂象多見，凋亡細胞多，其中4例以中心母細胞為主，瘤細胞中等偏大，圓形或橢圓形，泡狀核，染色質細膩，有2～4個核仁貼近核膜，胞質稀少；2例以免疫母細胞為主，核仁居中，漿豐富，嗜堿性。5例可見腫瘤細胞侵犯并破壞甲狀腺濾泡上皮，或團聚集于濾泡膠質區內并使濾泡擴張，形成淋巴上皮病變；4例瘤組織周圍出現反應性淋巴濾泡，并見腫瘤細胞侵入淋巴濾泡(濾泡克隆化)。7例合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，2例伴侵犯甲狀腺外肌肉及脂肪組織。

1.2.3 免疫組化 腫瘤細胞LCA、CD20、CD79a呈彌漫陽性，小淋巴細胞區域的瘤細胞B細胞淋巴瘤因子2陽性，CD3、CD45RO陰性、細胞角蛋白(CK)、甲狀腺球蛋白(TG)顯示殘余的甲狀腺濾泡上皮陽性。增殖細胞核抗原(Ki-67)陽性指數40%～90%。

1.3 病理診斷 2例為黏膜相關淋巴組織(MALT)型淋巴瘤；1例因典型病變成分較少，結合免疫組化及多位專家會診結果，最終診斷為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎伴向MALT轉化趨勢；6例為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，其中3例合并MALT型淋巴瘤。

1.4 治療與轉歸 9例患者均行甲狀腺手術，其中行輔助化療+放療術5例，單獨化療3例，術后治療情況不明1例。術后1個月開始隨訪，5例生存期分別為1.2、1.7、2.8、3.5、4.2年；死亡3例，因復發轉移致死2例，化療并發癥致死1例；失訪1例。

2 討論

PTL相對少見，多發生于中老年人，以女性多見。腫瘤為單側或雙側，晚期可侵犯甲狀腺外脂肪及肌肉組織。大多數學者認為，PTL與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎和自身免疫缺陷有關。有研究報道，慢性淋巴細胞性甲狀腺炎患者發生淋巴瘤的危險度增加60倍[3]。本組9例中有7例合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。另外，放射性損傷和EB病毒感染也可能是原發性甲狀腺惡性淋巴瘤的致病因素之一。

2.1 臨床表現 PTL臨床缺乏特異性表現，若中老年女性患者甲狀腺出現無痛性腫塊或近期迅速增大，尤其既往有慢性淋巴細胞性甲狀腺炎病史者，應予以高度懷疑。30%～50%的患者有氣管及喉部受壓癥狀，伴聲音嘶啞、呼吸及吞咽困難，或頸交感神經麻痹綜合征[4]。本組病例中伴聲音嘶啞2例，吞咽哽噎感1例。甲狀腺B超和CT檢查可協助術前診斷，提供病變范圍、周圍組織侵犯情況。

2.2 病理診斷 PTL最終確診須依賴于組織學病理檢查。MALT型淋巴瘤和DLBCL是PTL最常見的病理組織類型，均為B細胞來源。本組2例確診為MALT型淋巴瘤；1例慢性淋巴結細胞性甲狀腺炎伴向MALT轉化；6例為DLBCL，其中3例合并MALT型淋巴瘤。MALT型淋巴瘤的特異病理組織學改變包括：①中心細胞樣細胞或單核樣B細胞克隆性增生；②淋巴上皮病變；③淋巴濾泡克隆化。由于取材局限，有時3點不能同時見到，但第1點在診斷時絕對不能缺少或放松要求。甲狀腺是上皮性器官，以上3點診斷標準在甲狀腺MALT型淋巴瘤中都可應用。DLBCL是最常見的成人非霍奇金惡性淋巴瘤，病理組織學表現為彌漫性增生的腫瘤性大B淋巴樣細胞，核的大小相當于正常巨噬細胞核或正常淋巴細胞的兩倍以上，主要為中心母細胞或免疫母細胞，中心母細胞型是最常見的亞型，但多數情況下由中心母細胞和免疫母細胞混合組成。本組6例DLBCL中，4例以中心母細胞為主。腫瘤細胞包繞血管并沿血管延伸，有時浸潤并積累于內皮下，或進入管腔。事實上，DLBCL通過形態學和CD20陽性即可確診，部分病例CD20陰性時，CD79a陽性有助于確診。MALT型淋巴瘤病變區亦可見有單個或多灶性母細胞轉化區，當此種成分形成實性或片狀區域所占總面積＞20%時，應診斷為DLBCL伴MALT型淋巴瘤，但DLBCL的發生可沒有任何低度惡性病變的基礎。

2.3 鑒別診斷 ①慢性淋巴細胞性甲狀腺炎：MALT因細胞成分復雜，常為小淋巴細胞增生，可見反應性淋巴濾泡及成熟漿細胞，常誤診為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎中增生淋巴濾泡套區存在，邊緣區無明顯增寬，甲狀腺濾泡萎縮，常嗜酸性變，缺少淋巴上皮樣病變。而MALT主要成分為中心細胞樣細胞彌漫性生長，可見瘤細胞植入增生淋巴濾泡內，常伴淋巴上皮病變。有時慢性淋巴細胞性甲狀腺炎淋巴組織顯著增生并向淋巴瘤進展，僅憑形態學很難鑒別，必須結合免疫組化檢查結果，必要時輔助分子生物學檢查，確定B細胞的單克隆性。本組有1例表現為部分區域淋巴組織增生異常活躍，經多位專家會診并結合免疫組化檢查結果，最終診斷為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎伴向MALT轉化趨勢。②甲狀腺未分化癌：部分淋巴瘤內纖維組織增生較多，將淋巴組織分割成島狀，類似上皮團，需與甲狀腺未分化癌相鑒別。甲狀腺未分化癌可出現流產型濾泡及上皮細胞實性巢，實質與間質分界清楚，而PTL周圍常伴有淋巴細胞性甲狀腺炎的改變，結合免疫組化進行CK、LCA檢測，較易鑒別。③甲狀腺髓樣癌：來源于甲狀腺C細胞，有時為小圓細胞呈彌漫分布，易誤診為DLBCL。髓樣癌細胞核染色質細膩，缺少核仁，可出現多角形或梭形細胞，實性巢狀或器官樣結構，免疫組化降鈣素(CT)、嗜鉻蛋白A(CgA)和突觸素(Syn)陽性，LCA陰性。④其他：一些轉移性癌、黑色素瘤或髓細胞腫瘤，根據組織形態，結合免疫組化均可進行鑒別。

2.4 治療與預后 關于PTL的治療原則至今仍有爭議，手術+化療+放療可能是最適宜方案[5]。PTL預后取決于組織分型、臨床分期及甲狀腺周圍組織、血管侵犯等因素。MALT型淋巴瘤大多為局限性病變，惡性度低，預后較好，而DLBCL易于擴散和轉移，大多屬于Ⅲ或Ⅳ期，惡性度高，預后較差[2]。經隨訪，存活5例生存期1.2～4.2年，死亡3例，失訪1例。

[1] 周曉，王偉，李贊，等.原發性甲狀腺淋巴瘤8例分析[J].中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2007，13(1):49.

[2] Mack LA，Pasjeka JL.An evidence-based approach to the treatment of thyroid lymphoma[J].World J Surg，2007，31:978-986.

[3] 張文超.伴橋本病的原發性甲狀腺淋巴瘤15例報告[J].中華普通外科雜志，2007，22(7):545.

[4]Derringer GA，Thompson LD，Frommelt RA，et al. Malignant lymphoma of the thyroid gland:a clinicopathologic study of 108 cases[J].Am J Surg Pathol，2000，24 (5):623-639.

[5] 李君君，顏家運，黃麗芳.老年惡性淋巴瘤61例臨床特征觀察[J].中國醫師雜志，2007，9(7):928-929.