生命早期應激誘發成年后精神障礙的臨床研究進展

曹世林 (浙江紹興市第七人民醫院 312000)

國外有較多研究表明，生命早期應激(ELS)可誘發人類成年后患有多種精神障礙。有學者提出了精神障礙發病的“三因素”假說[1]，即遺傳因素、生命早期應激因素及成年后環境因素，強調ELS在精神障礙發病過程中的重要作用。而且，ELS的類型、數量及經歷ELS個體的性別差異都會對成年后是否患有精神障礙及所患精神障礙的類型產生重要影響。本文就ELS誘發人類成年后出現精神障礙的臨床研究進展做一綜述。

1 ELS

目前普遍認為，ELS主要是指人類在生命早期階段遭遇的各種負性生活事件，也被稱作早期應激或早期創傷。按發生時間分為兩類：第一類是發生在出生前的應激，即母親在妊娠期間所經歷的軀體虐待或精神應激等；第二類為發生在出生后的應激，主要為童年期發生的父母喪失、父母離異、情感虐待和忽視、性和軀體虐待等。目前以第二類研究較多[2-5]。

2 ELS的臨床評定方法

目前國外已有較多調查評估ELS的量表或問卷，且多集中在兒童期的情感虐待及忽視、軀體虐待、性虐待等方面。如由Sanders和Becker于1995年編制的兒童虐待和創傷量表(CATS);Gross和Keller編制的兒童虐待調查表(CAQ);英國Bifulco等人編制的兒童虐待史問卷(CECA.Q);美國Bernstein等人編制的兒童期虐待問卷(CTQ-SF)等[6]。

近幾年，國內學者也相繼引進了多個兒童期ELS的調查問卷，并在中國人群中做了信度和效度檢驗，如李鶴展等[7]人引進了英國Bifulco等人編制的CECA.Q;趙幸福等[8]引進了美國Bernstein等人編制的CTQ-SF;王振等[9]引進了美國J.Douglas Bremner設計的早年創傷問卷簡表(ETI-SF)。同時，國內也有些學者自編了一些兒童期受虐經歷問卷，如朱相華等[10]根據WHO對兒童虐待的定義和分類編制了兒童期虐待史自評量表(PRCA)，并對國內小學生及高中生進行了檢驗，取得了良好的信度和效度。盡管國內對童年期ELS(尤其是童年期受虐)評估方法的研究越來越多，但各問卷調查的內容大同小異，目前尚無被公認的問卷，且評估的內容類似但又很難包羅較多的ELS。

3 ELS是多種精神障礙發生的重要影響因素

目前國外已有較多研究發現，ELS可能誘發人類成年后出現多種精神障礙，如精神分裂癥、抑郁癥、物質濫用及人格障礙等。而且，ELS的類型、數量及經歷ELS個體的性別差異都會對成年后是否患有精神障礙及所患精神障礙的類型產生重要影響。

3.1 ELS的類型 國外已有研究顯示，不同類型的ELS可能會導致不同類型精神障礙的發生。如Makikyro等[11]曾對芬蘭北部共11017名出生于1966年的普通人群進行隊列研究，分析單親家庭(主要是被調查者在14歲之前發生的父母離異或死亡)對成年后精神障礙發病的影響。該研究顯示，直到1994年發生在14歲之前的父母離異明顯增加成年早期患有酒依賴及人格障礙的風險，而發生在14歲之前的父母死亡則與抑郁癥的發病相關，但以上兩種ELS均不與精神分裂癥及其他精神障礙的發病相關。Agid等[12]采用問卷HUD-Q分別對抑郁癥、雙相障礙及精神分裂癥患者及其健康對照人群進行調查研究，分析發生在17歲之前的父母死亡及與父母分離對成年后患有精神障礙的影響。該研究顯示：①早年父母喪失明顯增加成年后患有抑郁癥、雙相障礙和精神分裂癥的風險，尤其是重性抑郁癥；②與父母的永久性分開比父母的死亡作用更明顯；③失去母親比失去父親結果更嚴重；④父母喪失發生在童年早期(＜9歲)比發生在童年晚期或青春期(9～16歲)的作用更大。另外，Johnson等[13]對639名年齡在1～11歲的兒童及其母親進行長期跟蹤調查(1975-1993年)。該研究發現，經歷性虐待與成年后抑郁癥及邊緣性人格障礙有關，而軀體虐待與反社會人格障礙相關。國外還有調查研究顯示[14-15]，85%的門診精神分裂癥患者在童年時期經歷過虐待及情感忽視，其中經歷過性虐待者占50%；而女性精神分裂癥患者受過性虐待的幾率更高，大約為78%，明顯高于女性恐懼癥(26%)、焦慮癥(30%)及重性抑郁癥(42%)患者。

3.2 ELS的劑量-效應模式 有研究表明，在童年經受的創傷越嚴重，數量越多，成年后患有精神障礙的可能性越大。如Read等[16]對來自社區精神衛生中心的200名患者(其中92名患者童年期經受過性虐待或軀體虐待)進行研究，結果顯示童年期同時經受軀體虐待及性虐待的兒童較僅經受其中之一者，成年后更易出現一系列精神癥狀，如幻聽、妄想等。Janssen等[17]曾調查4045名年齡在18～64歲的普通人群的童年虐待經歷，并通過復合性國際診斷訪談工具評定受試者在接下來兩年隨訪中是否出現精神障礙癥狀。結果顯示，童年期經受輕、中、重度虐待的兒童較無虐待史者，成年后患有精神障礙的幾率分別增長2.0、10.6和48.4倍。Ronald等[5]曾通過自編ELS調查問卷(ELSQ)對來自美國、英格蘭、澳大利亞等共1659名健康志愿者(既往未患有抑郁癥、焦慮癥、物質濫用及其他神經系統疾病等)進行調查，并通過DASS量表評估受試者目前的情緒狀況。該研究也發現，ELS存在一定的累積效應，即在童年經歷3個及以上負性生活事件的受試者表現出情感障礙的幾率，明顯高于僅經歷過2個或以下者。

3.3 ELS效應的性別差異 有研究顯示，男女患者在經受相似的ELS時可能會表現出不同的反應。如Agid等[12]的研究結果也提示，與男性相比，女性在經受早年母愛喪失后患有精神障礙的可能性更大。Widom等[18-19]的多項前瞻性研究對數百名童年期經歷軀體虐待、性虐待及情感忽視的兒童及健康匹配兒童進行對照分析。結果顯示，童年經受軀體虐待或情感忽視的男女患者，成年后患有抑郁癥的風險都會增加，但男性可能同時還會患有邊緣性人格障礙，而女性則可能出現酒精使用障礙。國內徐漢明等[20]采用自編《童年生活經歷問卷》調查了216例精神分裂癥病人的ELS發生情況。結果顯示，有33.3%的病人報告他們在童年時期遭遇過性虐待，其中女性報告率為43.6%，男性為22.6%。因此該研究認為，兒童期性虐待可能與受害者(尤其是女性)成年后患有精神分裂癥有關。

3.4 ELS與精神障礙不同癥狀的關系 Read等[21]對新西蘭某精神病院100名精神分裂癥住院患者的ELS史與幻覺、妄想及思維形式障礙等陽性癥狀的相關性進行研究。結果顯示，在童年經受過虐待(包括軀體虐待、性虐待及亂倫)的患者中有75%以上的人存在1個以上的美國精神疾病診斷標準(DSM)中所描述的特征性癥狀，尤其是幻覺癥狀的出現。而該作者的另一項對200名門診精神分裂癥病人的調查研究也顯示，經歷童年虐待的門診患者有35%存在2個及以上的DSM的特征性癥狀，明顯高于無虐待史的患者(19%)[16]。Morrison等[22]對64名非臨床患者的研究發現，家庭的情感忽視及軀體虐待明顯增加聽幻覺的出現，而遭遇社會上的欺凌則增加視幻覺的發生。Ross等[23]研究了83名符合DSM-Ⅲ-R診斷標準的精神分裂癥患者的陽性癥狀與童年期受虐經歷的相關性，結果更是表明軀體虐待及性虐待明顯增加精神分裂癥患者陽性癥狀的數量，而較少影響陰性癥狀出現；而且根據相關度，陽性癥狀依次為：評論性幻聽、關系妄想、思維插入、偏執觀念、被洞悉感及視幻覺。

4 ELS可能誘發人類成年后出現精神障礙的生物學機制

盡管國外有較多臨床研究描述ELS可誘發人類成年后出現多種精神障礙，但有關于其可能的生物學機制分析并不多，主要有以下三點假說[3，24]:

4.1 下丘腦－垂體-腎上腺軸(HPA)的過度激活 該假說認為生命早期應激可以導致HPA軸的持續亢進，皮質醇的過度釋放，從而導致海馬、前額葉等腦內結構的損傷，最終增加機體成年后患有精神分裂癥的易感性。

4.2 邊緣系統(海馬、杏仁體、隔區及扣帶回等)受損 人類在生命早期經歷負面的生活事件，可能會影響到邊緣系統的神經元發育、突觸建立和神經元之間的聯系，甚至引起神經元的萎縮和死亡，從而導致認知功能及行為障礙。

4.3 相關基因調控 人類在生命早期大腦的可塑性更強，而在此期間發生的ELS可能調控體內相關基因(尤其是多巴胺、5-羥色胺釋放基因等)的表達，從而增加患有精神疾病的風險。

5 ELS的動物模型-母愛剝奪模型

為深入探索ELS誘發人類成年后出現精神障礙的機制，目前更多的研究集中在動物模型，如以嚙齒動物為研究對象的母愛剝奪(MD)模型。該模型主要分為兩種，第一種是短期的剝奪，即母子僅分離24h[25];第二種是長期的剝奪，一般分為兩個階段：母嬰分離階段(母乳期)和隔離飼養階段(斷乳后至動物成年)。該模型類似于人類生命早期母子分離的特征，其中母嬰分離相當于人類在生命早期母愛的喪失，隔離飼養則相當于人類在成年前社會交往行為的減少或喪失[26]。已有研究顯示，經歷MD的小鼠，在青春期出現與同伴的交往能力降低、性行為的減少，成年后強迫游泳實驗結果也顯示漂浮時間明顯延長，類似于人類抑郁癥表現。也有研究發現[1]，母愛剝奪的大鼠在成年后出現驚跳反射前脈沖抑制和P50門控的降低，以及對驚跳反應習慣化的延遲，而這些行為的改變又和精神分裂癥病人的臨床癥狀相似。上述行為改變的神經生物學機制又可能在于母愛剝奪可導致大鼠大腦邊緣系統的5-羥色胺和多巴胺系統神經纖維分布密度的改變[27];增強大鼠紋狀體5-羥色胺和多巴胺系統的功能，增強伏核突觸前5-羥色胺系統的功能，但減弱海馬內5-羥色胺的釋放和去甲腎上腺素對應激的反應性[28];以及母愛剝奪可導致大鼠海馬齒狀回神經元再生數目的減少等[29]。

綜上所述，目前國外已有較多臨床研究提示，人類在生命早期階段經歷的各種負性生活事件可能導致成年后多種精神障礙的發病，而且ELS的類型、數量及經歷ELS個體的性別差異都會對成年后是否患有精神障礙及所患精神障礙的類型產生重要影響。但目前臨床研究仍較膚淺，尚無深入研究分析具體每一種ELS與每一種精神障礙發病的相關程度，以便針對性的進行預防和治療，且其生物學機制研究也處在多種假說階段。筆者認為，進一步規范ELS的概念及評估標準；完善研究方法，如將臨床前瞻性隊列研究與動物模型研究相結合，可使我們更好地了解ELS與成年后精神障礙發病之間內在奧秘，也有助于進一步理解精神障礙的發病機制及尋求更多的防治精神障礙的方法。

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