抗癆免疫與中藥聯合治療耐藥性肺結核療效機制的研究

黃春合 李天資

右江民族醫學院附屬醫院感染疾病科，廣西百色 533000

據世界衛生組織報道，全球有近1/3的人曾經感染結核菌，每年新發結核病患者近1000萬例，死于結核病超過200萬例，全球現有結核患者2000萬例，結核病已成為威脅人類生命健康的最大的傳染性疾病[1]。結核是由結核菌感染引起的慢性傳染病，雖然其病因明確，且經全球范圍內多方的長期努力，但是結核病仍然未得到有效控制，因防治因素、藥物因素、菌株變異，患者合并HIV、HBV、糖尿病或肝腎功能不良等因素，近年來，耐藥性結核的發病率有逐年增高的趨勢，在人群中形成感染-耐藥-復發/再傳染的惡性循環，耐藥性結核是結核病難以根本控制的原因之一，其治療時間長，治療費用高，預后不確切，其治療管理所需的人力、財力是非耐藥結核患者的3～5倍，給社會和家庭帶來了沉重的負擔，成為社會公共健康問題[2]。祖國醫學認為肺結核屬于“肺癆”，近來的研究表明，抗癆、免疫和中醫藥輔助聯合治療耐藥性結核具有提高抗菌效果、增強機體免疫功能、改善中毒癥狀、縮短療程、減少復發之功效[3]，現綜述如下。

1 耐藥性結核

耐多藥結核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis，MDRTB）和廣泛耐藥結核?。╡xtensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）是耐藥性結核病常見的兩種類型[4]，MDR-TB是指結核分枝桿菌對至少2種一線抗結核藥物耐藥，其中至少包括同時對異煙肼和利福平耐藥；XDR-TB是指體外試驗證實結核患者感染的結核分枝桿菌除至少對一線抗結核藥物中的異煙肼和利福平耐藥外，還同時對卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素中的任一注射類藥物和氧氟沙星、左氧氟沙星、莫兩沙星中的任一氟喹諾酮類藥物耐藥。2005年美國新英格蘭醫學雜志（New England Journal of Medicine）和科學（Science）等權威雜志報道了南非患有結核病的HIV感染者，由于對抗結核二線藥耐藥，導致大部分患者最終死于結核。報道稱在南非患有XDRTB的53例患者中，55%未接受過抗結核治療，提示他們是結核分枝桿菌的XDR-TB菌株原發感染[5-6]，從此XDR-TB病開始受到全球重視，同年美國疾病預防和控制中心（CDC）第一次將XDR-TB作為一個獨立的疾病分類學條目，2006年初，在世界衛生組織（WHO）和美國CDC聯合調查之后，首次使用了XDR-TB的名稱。2009年4月“全球結核病控制和患者治療：耐多藥/廣泛耐藥結核病高負擔閣家部長級會議”在北京召開，來自全球32個國家的衛生部長、高層決策者，涉及MDR-TB的全球和區域衛生與開發機構的高級代表，雙邊開發機構開發銀行、基金會、非政府組織、私營制藥企業和診斷制劑企業、研究機構和技術機構的代表300余人參加會議。針對目前全球結核病尤其是耐藥結核病的嚴峻形勢，旨在全球和耐多藥/廣泛耐藥結核病高負擔國家中形成共識和承諾，加強MDR-TB的預防和管理，并開始制定與國家結核病和衛生部門計劃相結合的MDR-TB 5年國家戰略計劃[7]。

2 免疫治療

抗結核菌素藥物的產生，曾經挽救了成千上萬的結核病患者，但經過近百年的抗癆治療之后，不難發現抗結核菌素僅僅是抑菌而已，不能徹底地消滅結核病菌，結核病菌對環境適應的變化遠遠超過了抗結核菌素的升級換代，因此支持性的免疫治療方法應運而生[8]。有研究報道用免疫治療調節劑：中藥制劑、核糖體核糖核酸疫苗、免疫左劑左旋咪唑、磷酸喹哌類、短小棒狀桿菌、馬兜鈴酸、死卡介苗及卡介苗提取物等輔助治療結核病[3]，在對運用轉移因子、胸腺素、干擾素、白細胞介素等單因子免疫輔助治療的觀察中發現，有些有效果，有些沒效果，還有些有負面影響，接受治療的患者有可能出現其他功能或臟器的損害，認為單因子免疫輔助治療具有“雙刃劍”的作用[9]，近期觀察效果不錯，但長期觀察者認為沒有顯著效果，認為免疫治療調節劑同樣存在療程的問題[10]。祖國醫藥在對結核病患者的臨床研究中，逐漸認識到在結核病的病灶浸潤進展和干酪性壞死等病理變化，是因為機體在結核菌感染的基礎上，由細胞介導免疫反應所導致；因此臨床上若要抑制結核菌生長，促使結核病灶穩定，必需靠抗結核藥物，若要增強殘菌的清除，則需要調節患者機體的免疫功能；結核病患者的免疫反應狀態與患者臨床病變類型密切相關，因此認為，結核病免疫治療研究應當綜合考量，重新起步，進行活卡介苗免疫治療，微卡菌苗、復合因子免疫等輔助治療研究，必須考慮患者的臨床類型和免疫反應特征，進行辨證施治[11]。研究認為微卡菌苗免疫治療可有效調節患者的T細胞亞群功能，糾正患者細胞因子功能紊亂狀態，提高其抗菌能力，微卡菌苗對結核患者的T細胞亞群有調節作用，使患者的TNF水平降低，IL-2、IL-6水平增高，提高淋巴細胞轉化率，巨噬細胞活化產生NO和HO水平增高，達到提高患者抗氧化能力，增強其抗菌、調節免疫和促進康復之功效[8]。有學者報道，注射微卡菌苗組可提高耐藥結核菌抗結核藥的敏感性。對照研究顯示，用微卡菌苗組的患者經過4個月的聯合化療后，其痰菌陰轉率為94.2%，病灶吸收總有效達97.6%，空洞閉合縮小總有效率81.0%，隨訪1年復發率僅為3.0%，總的治療成功率為88.9%，與對照比較均有統計學意義[10]。研究認為微卡菌苗可將初治涂陽患者的化療療程縮短到4個月，臨床治愈率顯著提高。微卡菌苗的作用機制為對患者T淋巴細胞亞群有明顯調節作用，對PPD反應具有雙調節作用，使PPD皮試陰性和弱陽性反應者PPD反應增強，使較強反應者的PPD反應減弱[7]。

3 中藥輔助治療

以益氣、補血、滋陰、養陽等方劑，以培元固本，扶正祛邪，增強機體抗病能力和免疫功能的治療方法[3]，達到抑菌祛邪，扶正固本，促進陰陽平衡，提高抗病能力之目的。選擇據現代藥理研究證實有抑制結核菌作用的中藥配伍組合，綜合辨證施治手法，增強化療藥物的抗結核菌效果。祖國醫學認為肺癆多因“瘵蟲”感染或稟賦不足、酒色過度、憂思勞倦、病后失調及生活貧困，營養不充而致正氣虛弱，“癆蟲”乘虛而入而發病。其病機主要有3點：主要病位在肺；病理性質主要在于陰虛；病情嚴重時，病位可由肺而遍傳五臟；病理性質可由陰虛導致火旺、氣虛或陰陽兩虛。辨證時根據患者情況，用培土生金，通過健補脾胃使津液（營養物質）充分輸布于肺，肺脈才得以濡養，則根本以固；用滋養肝腎，以保肝益腎類中藥拮抗、防治化療藥物的毒副反應（肝損害、眩暈、耳鳴等），亦吻合金水相生之理，消除木火刑金之弊。用活血化瘀，針對久病多瘀、久病入絡，適當選用一定數量的活血化瘀類中藥，以改善微循環，抑制纖維增生，利于藥物調理，促進病灶吸收，空洞閉合。邵長榮教授根據復治、耐藥肺結核患者肺臟出現纖維增生或干酪樣壞死，病變局部淋巴血管破壞、循環不良等特點，用“清肺、殺蟲、行瘀”的辨證治療原則，在清肺瀉火的基礎上加入活血化瘀，提高患者痰菌轉陰率，促進空洞閉合，用方芩部丹（黃芩、百部、丹參等組成）治療纖維空洞型、痰菌反復陽性肺結核患者110例，連續用藥1年，患者臨床癥狀明顯好轉，胸片報告吸收30例，痰菌陰轉率為34.5%[9]。王群[11]報道，用中西醫結合治療24例難治性肺結核，中藥治療組，常規西藥抗結核治療，中藥用黨參、知母、龜板、黃芪、白術、百部、黃芩、沙參加減，同時給予胸腺肽注射液調節免疫，1個月為1個療程，連續治療3個療程。對照組單用西藥抗結核及調節免疫治療。結果，中藥治療組有效率達到91.7%，而對照組僅為68.7%，兩組有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。用對照研究的方法觀察，對照組強化期至少5種，鞏固期至少3種，主要藥物為百生肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星，丁胺卡那霉素等，療程24個月。治療組用中成藥肺泰膠囊（苦荬菜、黃芩、百部、枇杷葉、栝樓、川貝母、北沙參、太子參等）配合西藥治療，治療組肺泰膠囊5粒/次，3次/d，療程同對照組。結果顯示，治療組在癥狀改善的速度、病灶吸收、空洞關閉、痰菌陰轉率方面明顯優于對照組，兩組比較有差異有統計學意義。表明肺泰膠囊具有促進病灶吸收和空洞閉合，提高免疫功能，加快改善結核中毒癥狀的作用[12]。中醫認為，肺結核的病位在肺，但在病變的發展過程中，可累及脾腎等五臟六腑，故肺癆初期肺體受損，肺陰被耗，故采用辨證施治的方法來治療。

祖國醫學對結核病的治療積累了經驗，對陰陽兩虛型結核患者，確立了“補虛以復其元，殺蟲以絕其根”的治療法則。中醫藥在培元固本等方面獨具優勢，具有扶正固本以增強機體抗病能力、調節免疫功能，增強機體自然修復能力；標本兼治迅速消除結核病常見癥狀；拮抗、防治化療藥物的毒副反應。對肺腎陰虛型患者，用滋養肺腎，清火殺蟲的方藥，百合固金湯加減；對肺陰虛型患者，用滋陰潤肺，殺蟲止咳的方藥等，然而，中藥只能抑制結核菌的生長，同樣沒有殺菌作用，故中醫對結核病的治療，不宜單獨使用[13]。將中醫辨病論治、辨證施治與西醫診斷治療結合，取長補短，提高機體的抗病能力，調整機體的免疫功能，減少耐藥性的產生，促進康復，將成為治療耐藥性結核的新理念[14]。

[1]Thomas F， Byrd MD， Larry E, et al. Multidrug-resistant tuberculous meningitis[J].Current Neurology and Neuroscience Reports，2007，7（6）：470-475.

[2]Cui ZL，Wang J， Lu JM，et al. Association of mutation patterns in gyrA/B genes and ofloxacin resistance levels in Mycobacterium tuberculosis isolates from East China in 2009[J].BMC Infectious Diseases，2011，11（1）：78.

[3]林存智，朱新紅，鄧凱.中藥肺腑湯治療耐藥性肺結核病的臨床研究[J].中華中醫藥學刊，2008，26（11）：2472．

[4]Wang XZ，Wang HH，Xie JP. Genes and regulatory networks involved in persistence of Mycobacterium tuberculosis[J].Science China Life Sciences，2011，54（4）： 300-310.

[5]Noguti EN，Leite CQ，Malaspina AC，et al. Genotyping of Mycobacterium tuberculosis isolates from a low-endemic setting in northwestern state of Paraná in Southern Brazil[J].Mem Inst Oswaldo Cruz，2010，105（6）：779-785.

[6]Leimgruber C，Quintar AA，Sosa LD，et al.Dedifferentiation of prostate smooth muscle cells in response to bacterial LPS[J].Prostate，2011，71（10）：1097-1107.

[7]Da Matta CB，De Souza ET，De Queiroz AC，et al.Antinociceptive and antiinflammatory activity from algae of the genus caulerpa[J].Mar Drugs，2011，9（3）：307-318.

[8]Citak N，Sayar A，Metin M，et al.Results of surgical treatment for pulmonary aspergilloma with 26 cases in six years： a single center experience[J].Tuberk Toraks，2011，59（1）：62-69.

[9]Yildiz PB，Yazar EE，Gorgun D，et al.Predictive role of adenosine deaminase for differential diagnosis of tuberculosis and malignant pleural effusion in Turkey[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2011，12（2）：419-423.

[10]肖潔.中藥聯合化療治療耐多藥肺結核的臨床觀察[J].湖南中醫藥大學學報，2008，2（4）：60．

[11]王群.含結核靈片復治方案治療45例耐多藥肺結核療效觀察[J].重慶醫學，2009，38（1）：88.

[12]陳金山，盧喜珍.中藥輔助治療耐多藥肺結核近期療效觀察[J].中國中西醫結合雜志，2007，27（7）：659.

[13]田紅，姚艷紅，劉蓮花.隔蒜灸治療復治耐多藥肺結核的臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志，2008，28（6）：560.

[14]劉婷婷，葉品良，王帥，等.“肺癆康”對耐多藥結核分枝桿菌抑菌效力的體外研究 [J].光明中醫，2008，23（10）：1453.