EAG預激化療治療老年急性髓系白血病30例

孟昭升 呂振慧

山東省淄博市中心醫院血液科，山東淄博 255036

急性髓細胞白血?。ˋML）患患者數逐年上升，伴隨人口老齡化，老年AML患者比例逐年增高。老年患者因其白血病的病理特征，生理特點與非老年人群不同，導致其治療反應差，緩解率低，預后差，對常規劑量化療耐受差，治療相關死亡率高。預激方案采用低劑量化療聯合粒細胞集落刺激因子，在治療老年AML中獲得較滿意的療效，且毒副作用小，患者多能耐受，HAG/AAG預激方案療效已獲肯定，但仍有部分患者效果欠佳，尤其合并有心臟疾病患者，蒽環類藥物應用風險較大，依托泊苷對心肌毒性相對較小，筆者應用EAG方案治療老年AML患者，現將臨床觀察結果回顧分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年3 月～2011年3月于筆者所在醫院血液科住院治療的30例老年初診AML患者，年齡60～79歲，中位年齡68歲，男16例，女14例，所有患者均經骨髓形態學、免疫學及細胞遺傳學檢查確診，其中M1 4例，M2 8例，M4 8例，M5 10例，其中有MDS病史6例，30例患者外周血象均三系減低，均有冠心病史或心電圖有心律失常、心肌缺血表現。

1.2 治療方法

EAG預激方案：依托泊苷（VP-16）25 mg/m2，口服，1次/d，第l天至第14天；阿糖胞苷（Ara-C）7.5 mg/m2，皮下注射，12 h 1次，第 1天至第14天；G-CSF 300 μg/m2，皮下注射，1次/d，第0天至第14天：如外周血白細胞計數＞20×109/L時停用G-CSF，繼續化療，待白細胞計數低于20×109/L時恢復使用G-CSF。誘導化療結束2～3周行骨髓檢查。如1個療程骨髓未達完全緩解（CR），髓內原始細胞比例較化療前明顯下降（＞50%），則進行第2療程化療，方案同第1療程，如2個療程未緩解，為治療無效。其中9例患者因并發嚴重感染、出血，縮短EAG方案療程程為7～12 d。

患者住普通消毒隔離病房，常規漱口、坐浴，靜脈使用止吐藥。骨髓抑制期，如Hb＜80 g/L，PLT＜20×109/L，予成分輸血支持治療。定期監測血常規、肝、腎功能、血糖及心電圖等；患者出現感染癥狀時，結合經驗和藥物敏感試驗給予有效抗感染治療。

1.3 評價標準

按文獻[1]標準判定完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和未緩解（NR），CR+PR計為有效。治療相關不良反應依據WHO診斷標準。

2 結果

2.1 療效評價結果

30例接受EAG預激方案誘導化療的老年AML患者中，2個療程達到CR的15例（50.0%），其中MDS轉化AML患者1例；PR 6例，總有效率為70.0%（21/30）。

2.2 毒副作用

主要表現為乏力，胃腸道反應輕微，主要為惡心、納差、便秘，非血液學毒性比較輕，其中5例出現口腔黏膜潰瘍，7例出現Ⅰ度肝損害，無明顯心臟及腎臟、神經毒性。血液學毒性主要為血紅蛋白均不同程度減少，伴有粒細胞缺乏、血小板減少，經抗感染，細胞因子及成分輸血支持治療后均恢復較好。

2.3 隨訪結果

隨訪期為1～36個月，CR的15例中，5例經過心電圖、心臟彩超等檢查評估后應用常規化療（HA、MA、TA、EA等），交替應用預激方案（HAG/AAG/EAG）鞏固維持持續CR，5例復發仍在治療，5例復發死亡。中位無病生存期為6.5個月（2～36個月）。

3 討論

AML占新診斷急性白血病的70%，新診斷的AML患者約35%≥75歲，50歲以后比例明顯升高，診斷時中位年齡63～67歲，老年患者（≥60歲）所占比例較高，而老年患者各器官功能減退，對常規化療耐受力較差，早期病死率可達25%[2]。一些內在生物學特性如MDS轉化而來、存在不良預后的染色體異常等，也導致老年性AML緩解率低，治療不滿意。1995年日本學者Yamada等[3]首次報道應用預激方案（CAG方案）治療復發、難治和繼發性白血病患者，CR率達83%，3例＞60歲的AML患者取得CR，而且化療并發癥少，治療相關死亡率明顯降低。90年代我國學者開始應用AAG/HAG等預激化療方案治療老年AML，均取得較高的緩解率，毒副作用較小，血象恢復較快，并發癥少。王劍利等[4]應用HAG方案治療21例老年AML，有效率效率為66.7%，CR率為47.6%。吳小津等[5]應用AAG方案治療15例老年AML，總有效率為93.33%，CR率為86.67%。預激方案采用低劑量化療藥物，同時應用G-CSF支持，不良反應比常規化療反應輕，有效率、CR率與常規化療相近，毒副反應明顯減低，早期死亡率明顯下降，患者多能耐受，尤其適用于骨髓低增生或老年性白血病患者。Saito等[6]認為預激方案治療有效的可能機制有以下幾個方面：（1）G-CSF使G0期白血病細胞進入細胞增殖周期，而加強Ara-C介導的對AML細胞及AML祖細胞（即CFU-AML）的細胞毒作用。（2）低劑量Ara-C、ACR、G-CSF同時存在可抑制CFU-AML的自我更新，從而誘導AML細胞的分化。（3）AML細胞可以通過與基質細胞的黏附而逃避內源性凋亡，被G-CSF動員后可能失去了這種內源性保護而被小劑量化療藥物誘導凋亡。（4）G-CSF的受體高表達與AML的幼稚細胞上，G-CSF的存在可增強化療藥物對CFU-AML的殺傷。老年患者多合并冠心病、心律失常等心臟疾患，HHT及ACR均有較明顯的心肌毒性，在一定程度上限制了該類藥物的應用，而依托泊苷（VP-16）心肌毒性較小。應用VP-16聯合Ara-C、G-CSF的EAG預激化療作為誘導緩解方案治療老年AML，有效率為70.0%（21/30），CR率為50.0%，且所有患者安全耐受，未發生治療相關死亡，該預激方案緩解率與AAG/HAG等方案相近，因而對老年有明確心臟病變的AML患者安全有效。但中位無病生存期6.5個月仍然不理想，預激方案化療后不降低WTI基因的表達，因而不能用于長期鞏固治療[7]，最佳的藥物化療劑量和化療療程值得進一步摸索。

[1]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].第3版.北京：科學出版社，2007：106-113.

[2]Stone RM.The difficult problem of acute myeloid leukemia in the older adult[J].CA Cancer J Clin，2002，52（6）：363-371.

[3]Yamada K，Furusawa S，Saito K，el a1.Concurrent use of granulocyte colonystimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclacubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukemia，1999，9（1）：10-14.

[4]王劍利，何愛麗，張王剛，等.HAG預激化療作為誘導緩解方案治療老年人急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征的臨床觀察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（3）：151-153.

[5]吳小津，吳德沛，孫愛寧，等.預激方案誘導治療老年性急性髓系白血病的療效觀察 [J].中華內科雜志，2004，43（12）：936-937.

[6]Saito K，Nakamura Y，Aoyagi M，et al.Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor（CAG regimen） for previously treated patients with relapsed or primary resistant acute myelogenous leukemia（AML） and refractory anemia with excess blasts in transformation[J].Int J Hematol，2000，7（3）：238-244.

[7]Nakamura Y，Arai Y，Gunji H，et a1.WT1 gene expression in patients with acute myefogenous leukemia or high risk myelodysplastic syndrome successfully treated with CAG regimen[J].Rinsho Ketsueki，2002，43（10）：960-962.