動脈栓塞微球的研究進展

侯志勇 黃海波 王立強▲

1.解放軍第二一一醫院藥劑科，黑龍江哈爾濱 150080；2.沈陽軍區北方醫院，遼寧沈陽 110010

動脈栓塞術是一種重要的介入治療技術，目前已應用于各種實體瘤的術前栓塞和姑息性治療，臟器出血，血管畸形，內科性內臟切除等方面。TACE（經導管動脈化療栓塞術）是日本學者Dr.Yamada于1977年提出的，是將動脈栓塞與動脈化療藥物灌注相結合的技術，最早應用于肝癌的治療，是指在X射線透視下通過插入靶動脈的導管灌注化療藥物，用栓塞劑加以栓塞，既阻斷腫瘤血供，使得腫瘤缺少必要的營養供應，也增強了藥物對腫瘤的殺傷力并降低了藥物的系統毒性，相比傳統的化療具有明顯優勢[1]，已成為腫瘤介入治療最重要的技術之一。微球和不規則的栓塞顆粒相比，具有成球材料多，是目前研究最多，應用最廣的栓塞劑。按照降解能力的不同分為可生物降解和不可生物降解微球，現將栓塞微球按照微球基質的不同進行分類，對栓塞微球的研究現狀和臨床應用做一綜述。

1 不可生物降解微球

TACE中的栓塞劑的劑型選擇很重要，按形態可分為液體栓塞劑和固體栓塞劑。在固體栓塞劑中聚乙烯醇（PVA）顆粒和明膠海綿是最常用的固體栓塞材料，并被美國FDA批準用于臨床。但是兩者在使用上有一定的局限性，明膠海綿使用前需要手工切割，操作繁瑣，大小不統一，PVA顆粒形狀不規則，大小不統一，顆粒間容易聚集，導致導管和近端血管堵塞，兩者都不能很好地實現靶向栓塞[2-3]。

1.1 Embosphere 微球（EM）

Embosphere微球可持久保持血管完全栓塞[4]，主要通過其自身特有的膠原蛋白層對血管壁具有黏附性，不可生物吸收。Laurent等[5]以羊為模型動物，研究EM對生育能力的影響，PVA顆粒組羊的生育能力和受孕率顯著下降，而EM組與未栓塞的對照組并沒有顯著差異。EM在臨床上治療子宮肌瘤效果顯著，安全性高，被認為是子宮栓塞微球的金標準。Lohle等[6]進行1年的隨訪，患者平均子宮和肌瘤的體積由532 cm3和201 cm3分別降低到260 cm3和78 cm3，月經過多，疼痛等癥狀得到明顯緩解。

1.2 DC Bead微球

DC Bead微球是經過磺酸基修飾的PVA聚合水凝膠微球，其加載阿霉素是臨床上首先用于治療肝癌，于2002年在歐洲上市，是第一個成功應用于臨床的藥物洗脫微球，可精確定量阿霉素載藥量，被FDA批準用于富血管瘤和動靜脈畸形的栓塞治療。DC Bead微球有100～300μm，300～500μm，500～700μm，700～900μm四種規格，與阿霉素等帶有相反電荷的蒽環類藥物結合，通過離子交換機制持續緩慢地釋放藥物。

Lewis等[7]研究發現DCBead體外最大載藥量達45 mg/mL，對阿霉素的載藥和緩釋性能遠超過EM，臨床上阿霉素的加載量在25～37.5 mg/mL之間。臨床研究可見經DC Bead比常規的TACE的Cmax更顯著，更加安全有效，為了使DC Bead的療效最大效發揮，將DC Bead微球與其他技術聯用已成為目前的研究趨勢[8]。主要有以下研究方向：（1）與外科手術聯用，手術前栓塞使得腫瘤體積縮小，降低手術切除的難度[9]；（2）與射頻消融術聯用，Lencioni等[10]在對肝癌患者實行射頻消融術后用DC Bead進行栓塞治療，腫瘤平均壞死程度提高了60.9%；（3）與靶向分子藥物聯用，如口服藥物多重激酶抑制劑sorafenib，該藥物能夠抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，與DC Bead聯用可能會有效降低腫瘤復發率，目前正在進行臨床試驗研究[11]。DC Bead載藥微球對其他各類惡性腫瘤以及血管畸形的治療效果還有待進一步研究。

1.3 SAP微球（superabsorbent polymerl microsphere）

1996年日本學者Dr.shinichi Hori發明了SAP微球形栓塞材料，SAP微球膨脹后十分柔軟，具有良好的柔韌性，帶有負電荷，容易通過目前市場上大多數的微導管。體內外研究結果表明，其阿霉素的釋放速度和加載量經過DC Bead與SAP兩種藥物洗脫微球調解[12-13]，加載藥物后SAP微球會膨脹并聚集，加載藥物不均勻，微球在阿霉素加入后變得易碎，深入的對體內SAP載阿霉素的安全性的研究十分必要。SAP微球膨脹率很大程度上取決于藥物濃度，SAP載伊立替康沒有實際的臨床應用價值，僅7 min SAP微球就能完成伊立替康體外釋放[14]。

1.4 Embozene微球

Embozene微球是結構類似于EM微球，2008年被美國FDA批準使用。其特有的Polyzene-F包裹層具有抗炎，抗菌的特性，Embozene引發的炎癥反應最輕，能夠有效降低腫瘤血管的再生率[15]。Bonomo等首次利用40或者100μm的Embozene微球對53例不可切除的肝癌患者行栓塞治療，取得很好的效果，利用Embozene栓塞子宮動脈治療子宮肌瘤安全有效。子宮肌瘤患者行Embozene栓塞治療后有較高的懷孕率，嬰兒安全出生率高。

2 可生物降解類的栓塞微球

理想的可生物降解的栓塞微球可以人為控制其降解時間，降解后血管再通，可進行多次反復栓塞治療，能在體內相關酶作用下逐漸降解，緩慢釋放藥物，具有良好的生物相容性，不會引發嚴重的炎癥反應。但是目前上市的可降解生物微球極少，研究比較成熟的生物可降解的栓塞微球基質主要有淀粉，明膠，白蛋白，殼聚糖。

2.1 淀粉微球

淀粉微球于1974年由Rnthman首次引入栓塞技術中，目前由瑞典Pharmcia AB公司生產的可降解淀粉微球已正式上市，商品名為Spherex?。該微球粒徑45μm左右，體外的降解半衰期為20～35 min，在體內能被血液中的淀粉酶逐漸降解，用于動脈血管的短暫栓塞。卡鉑聯合Spherex?微球對兔肝動脈進行栓塞的結果表明，淀粉微球可顯著增加化療藥物在腫瘤組織中的濃度，并降低它對正常組織的毒性。Shitara等對20個患者肝動脈內灌注絲裂霉素C并用淀粉微球進行栓塞，每周重復栓塞1次，治療不可切除的肝膽管型肝癌，其療效（54.5%）明顯高于單獨使用絲裂霉素組（20%），雖然同樣伴有上腹疼痛和十二指腸潰瘍的副作用，但是骨髓抑制副作用明顯降低。

研究表明淀粉微球與化療藥物組與單獨使用化療藥物組相比，并不能提高患者生存期[8]。de Luis等[12]將化療藥物聯合淀粉微球組加入碘油來共同栓塞肝動脈，結果表明加入碘油后相比淀粉微球單獨栓塞組生存期顯著提高。

2.2 白蛋白微球

白蛋白微球具有性質穩定，無毒，低抗原性，良好的生物相容性，降解產物無毒，易放射性標記的優點，通常用人血清白蛋白和牛血清白蛋白來制備微球。白蛋白微球最初用于動物及人的肺部掃描和循環系統研究，自1974年首次作為抗癌藥物載體以來，相繼用作診斷試劑及靶向給藥、化學栓塞治療的載體。

載藥白蛋白微球主要用于頭頸部腫瘤的栓塞治療。早期熊國軍等采用頸外動脈分支注射順鉑和5-Fu白蛋白微球治療晚期頭頸部腫瘤共10例，效果顯著：1例腫塊完全消退，9例腫塊部分消退，有4例隨后施行了根治性手術。高慶紅等采用乳化化學交聯法制備平陽霉素白蛋白微球，與熱變性法制得的白蛋白微球相比緩釋藥物效果更明顯，體外釋藥長達10 d，對兔耳中央動脈進行栓塞后，與化學灌注平陽霉素組相比，Cmax 降低40%，藥物半衰期延長1.86倍。平陽霉素-白蛋白微球可作為血管畸形和惡性腫瘤局部化療的候選藥物[10]。

2.3 明膠微球

明膠微球于1987年由Tabata首次制備應用于藥物運載系統，具有良好的生物相容性。根據制備方法的不同，明膠微球分為A型和B型兩種，可根據藥物對酸堿度的要求選用A型或B型微球。

明膠微球可包裹多種化療藥物，主要用于肝癌的栓塞治療。Lencioni等[11]制備了粒徑為50～100μm的順鉑明膠微球，對9例轉移性肝癌患者行TACE治療，有兩例患者的腫瘤完全消失，腫瘤應答率達到33.3%，腫瘤直徑平均減小了32%，未發生嚴重的并發癥，表明順鉑-明膠微球在治療轉移性肝癌的效果比較理想。Stampfl等證明明膠中的-COOH能與順鉑的-NH3發生共價結合，通過明膠微球自身的逐漸降解達到緩釋順鉑的效果。可將順鉑-明膠微球與其他抗腫瘤藥物聯用。在日本，明膠微球已經開始取代明膠海綿應用于臨床。

2.4 殼聚糖及其衍生物微球

殼聚糖具有良好的生物相容性和生物粘附性，被廣泛用作藥物載體。從20世紀90年代以來，殼聚糖在栓塞治療中的研究成為該領域的熱點。

Grosso等[12-13]報道了用國內首次合成的順鉑殼聚糖微球進行犬肝動脈栓塞，結果表明順鉑殼聚糖微球引起被栓塞動脈末梢分支減少，動物肝和患者肝癌組織出血和壞死，患者對微球的耐受性良好。

殼聚糖分子上的氨基和羥基具有較強的化學活性，可與多種基團反應形成多種殼聚糖衍生物，拓寬了殼聚糖的應用范圍[14-15]。王立強等在合成殼聚糖巰基醋酸偶合物的基礎上合成另一功能性高分子材料磺酸基巰基殼聚糖，利用巰基殼聚糖微球加載血管生成抑制劑Kallistatin，磺酸基巰基殼聚糖加載經典化療藥物阿霉素。微球中的巰基使得微球與血管壁之間形成二硫鍵，既牢固地粘附于血管壁，又彼此緊密粘連，避免了由于動脈血沖擊和渦流而導致的微球脫離，進而既減少了由于微球脫離導致異位栓塞的危險，同時，由于磺酸基團的負電性，與帶正電荷的阿霉素具有靜電引力效應，可以以離子交換形式實現加載藥物并在血液中達到穩定的緩釋效果，用兩種微球共同栓塞，達到栓塞，化療，抗血管生成的三重效果。殼聚糖在稀酸中才能溶解，因此不適用于酸不穩定的藥物，可通過對殼聚糖結構進行修飾來增加它的水溶性。

3 結語

栓塞微球目前的研究重點主要是藥物洗脫微球和X射線可視性微球，需要具備理想的栓塞劑，嚴格的適應證，熟練的導管操作技術這3個基本要素才能成功的在臨床上應用TACE技術，尤其是栓塞劑的性能和應用使成功的關鍵與核心。臨床上限制微球技術的發展有很多因素，如制備困難、載藥量低、安全性差、其混懸劑穩定性差，難以制成方便于臨床給藥的劑型；還受制于有其自身的一些物理化學特性如彈性大易變性導致堵管，X線不透性，副作用大等。通過不斷改進微球制備工藝和尋找更優的制備材料，經過動物和人體實驗的反復驗證，最終獲得符合臨床使用標準的栓塞微球。另外不同患者對栓塞微球的耐受性也不一樣，因此栓塞微球最終也應該實現個體化治療。

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