脂蛋白相關磷脂酶A2在冠心病中的研究進展

張偉偉，張一娜，遲嘯威

脂蛋白相關磷脂酶A2（1ipoprotein－associated phospholipase A2，Lp－PLA2）是磷脂酶A2超家族中的一種亞型，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAF－AH），呈非鈣離子依賴性，是一種血管特異性炎癥酶，主要由單核－巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌，水解動脈粥樣硬化斑塊部位sn－2位含有多不飽和脂肪酰基的氧化磷脂，在血漿中80%與低密度脂蛋白（LDL）結合，與載脂蛋白（apoB）結合，15%～20%與高密度脂蛋白（HDL）結合，其余與極低密度脂蛋白（VLDL）結合。最初的體外試驗［1］證明Lp－PLA2能水解炎性物質血小板活化因子（PAF）而被認為具有抗動脈粥樣硬化（AS）的作用。然而，后來大量體內調查結果推翻了這一觀點，認為它具有致動脈粥樣硬化作用［2，3］，原因可能是體外它主要與HDL結合，而在體內主要與致動脈粥樣硬化的LDL結合。循環中Lp－PLA2與LDL形成LDL－Lp－PLA2復合物進入血管內膜，在內膜LDL上的卵磷脂被氧化生成氧化卵磷脂，Lp－PLA2水解氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂（Lyso－PC）和氧化型游離脂肪酸（ox－FFA），后二者為促炎介質，能刺激產生黏附分子和細胞因子，促進單核細胞向血管內膜聚集，并衍生為巨噬細胞，吞噬氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）變成泡沫細胞，最終聚集成AS斑塊。釋放細胞因子和蛋白酶，降解纖維帽的平滑肌細胞和膠原基質，誘導局部產生基質金屬蛋白酶（MMPs），使斑塊纖維帽變薄，完整性破壞，同時，聚集的單核巨噬細胞等進一步產生Lp－PLA2，形成惡性循環，加重斑塊進展，斑塊破裂、血栓形成，促發心血管事件［4］。

Lp－PLA2為血管特異性炎癥因子，不易受全身因素如肥胖／胰島素抵抗，感染和風濕性疾病等影響，較傳統的炎癥標志物如纖維蛋白原（Fbg）、C反應蛋白（CRP）等顯示出與心血管疾病更密切的關系［5，6］。因此，可能具有更重要的應用價值，近年的研究表明，Lp－PLA2可能應用的領域如下。

1 預測斑塊易損性，評價冠脈病變的活動性

急性冠脈事件的發生主要原因是易損斑塊。如何檢測易損斑塊對于降低冠脈事件發生率至關重要。最近，Kolodgie等［7］采用抗體染色方法，顯示Lp－PLA2極其顯著地表達在薄纖維帽斑塊的邊緣，易損、破裂斑塊的壞死核心和巨噬細胞周圍，相對弱染色的是非進展性病變的斑塊。這些發現提示，Lp－PLA2能正向調節巨噬細胞凋亡，促進斑塊不穩定。Lp－PLA2在薄纖維帽斑塊和破裂斑塊中高產出，釋放到血循環中，可以作為預測斑塊易損性的炎癥生物標記物。Lp－PLA2的產物Lyso－LPC和ox－FFA被假定是決定斑塊穩定性的關鍵。Lp－PLA2濃度水平能反映冠脈病變活動性，有助于病情判斷。Lp－PLA2的變化可作為血管炎癥的標志物，評價炎癥反應程度，反映了斑塊穩定性，評價病變活動性。

2 獨立的預測冠脈事件或其他不良心血管事件

多個流行病學研究顯示，在人體血漿Lp－PLA2水平與總膽固醇（TC）、LDL、Fbg、apoB呈正相關，而與HDL呈負相關，與年齡、體重指數（BMI）、吸煙、血壓、三酰甘油（TG）、白細胞計數（WBC）及CRP無明顯的關聯［8］。盡管性別、種族及國家有很大變異，基礎疾病不同或有無，多變量分析后，高水平的Lp－PLA2與心血管事件的高風險相關，呈劑量依賴性。它獨立于常規的危險因素，可作為冠心病的一級預防和二級預防［8］。

大量前瞻性研究顯示，Lp－PLA2高水平與心血管事件的高風險獨立相關。在MONICA［9］研究中，934名健康45歲～64歲德國男性，其中患有冠脈事件的人群Lp－PLA2平均水平顯著升高，在控制了傳統危險因素和CRP后，Lp－PLA2水平的標準差每升高1，未來發生冠心病事件的可能性就增加37%。高水平Lp－PLA2（＞290.8μg／L）和高水平CRP（＞3mg／L）聯合顯著增加未來發生冠脈事件的風險，成為識別高危病人的補充。WOSCOPS［2］是一個用來評估普伐他汀在高膽固醇血癥蘇格蘭男性中應用的試驗，在校正年齡、收縮壓、血脂等危險因子和高敏C反應蛋白（hs－CRP）、Fbg、WBC等炎性標記物后，Lp－PLA2水平的最高五分位數與最低五分位數相比發生CHD風險高兩倍多，證明了Lp－PLA2為強有力的炎癥標志物。ARIC［10］是一個為期6年的前瞻性隊列研究，對象是12 819例美國健康中年男女，僅在LDL水平＜130mg／dL時，Lp－PLA2與CRP水平升高組具有發生CHD事件的高風險，調整CRP后冠心病事件風險仍顯著增加，Lp－PLA2與CRP均與冠心病獨立的顯著相關。在調整了LDL后，Lp－PLA2的危險預測能力顯著減弱。Rotterdam研究［11］是前瞻性隊列研究，研究群體是年齡大于55歲的冠心病者和對照組健康人群，采用Cox風險比例回歸模型分析，校正了傳統風險因素和炎癥標志物后，無論膽固醇水平高低，Lp－PLA2活性最高四分位數與最低四分位數相比冠心病事件發生的風險顯著增加，提示Lp－PLA2與發生冠心病事件風險獨立相關。Brilakis等［12］結合冠脈造影評價冠脈病變程度，證明 了-高-水-平-的-Lp－PLA2-與-發-生-不-良-事件高風險相關，每SD的危險比（HR）是1.28（95%CI：1.06～1.54，P＝0.009），獨立于傳統危險因素和CRP，在調整了多變量后仍然顯著。

血漿Lp－PLA2活性與其濃度呈正相關（r＝0.8 6）［13］。Lp－PLA2的量和活性都能很好地預測心血管事件風險［14］。Lp－PLA2量及活性比較，目前更喜歡用Lp－PLA2量，因為它有獨立的預測價值，能更廣泛的預測不良血管事件，易通過商業的標準測定法測得。

3 判斷病變嚴重程度

Erik Berg Schmidta等［15］對291例患者行冠脈造影結果進行分類，0支、1支、2支、3支血管病變組Lp－PLA2水平分別為205μg／L、217μg／L、217μg／L、230μg／L。因此，可看出三支血管病變組比沒有冠心病組水平明顯升高。在調整了血脂、年齡和體重指數后仍具有顯著的意義。

Brilakis等［12］根據冠脈造影結果分類為無病變組、弱病變組（10%～50%狹窄組），在三支主干血管中分別有1支、2支、3支血管狹窄至少50%，在無病變組均值是223μg／L，有輕度冠心病組是248μg／L，在1支、2支、3支病變組分別是243μg／L、251μg／L、263μg／L。在更廣泛的病變組水平更高，但在調整了臨床和血脂后，這個發現不再具有統計學意義。

余華等［16］不穩定型心絞痛組和心肌梗死組Lp－PLA2活性均顯著高于正常對照組（P＜0.05）。但不穩定型心絞痛和心肌梗死兩組之間并沒有差別，Lp－PLA2活性隨著冠脈病變支數和Gensini積分的增加而升高。Lp－PLA2活性能反應冠脈病變的穩定性，與冠脈病變嚴重程度有關。劉甲興等［17］發現Lp－PLA2活性越高，冠脈病變嚴重程度越重，兩者明顯相關。

4 識別殘余風險

盡管心血管病患者給予他汀類藥物，抗血小板藥等積極治療，患者仍有很高的殘余風險。越來越多的文獻表明，Lp－PLA2識別高心血管病風險人群的殘余風險的能力。

PROVE IT TIMI－22［18］試驗給予急性冠脈綜合征患者早期降低血LDL，盡管血漿膽固醇水平降低，22.4%患者LDL達1.6mmol／L，隨訪兩年半發生急性冠脈綜合征和猝死的危險仍然很高，發生率是五分之一，早期用Lp－PLA2進行危險分層意義不大。但在大劑量他汀類藥物治療急性冠脈綜合征30d后，Lp－PLA2水平較高組再發心血管事件的危險性升高。在校正多種變量后，兩者顯著獨立相關。2006年AHA／ACC更新了冠脈及其他血管疾病的二級預防的標準，推薦繼續應用2004年ATPⅢ對于極高危患者要將LDL降到70mg／dL以下的標準，并提出是否可以用炎癥標志物如CRP、Lp－PLA2識別高危患者，即那些已通過積極治療LDL＜100mg／dL但仍可能有大量的殘余風險者。

5 進行危險分層的再分類

目前的檢測方法常低估心血管病的風險，尤其在中等危險組的患者（即有兩個以上傳統危險因素或10年Framingham危險積分是10%～20%），Lp－PLA2的檢驗特別適用于有中等危險組的患者［19］，用于高風險患者的再分層進行二級預防。美國食品藥品管理局（FDA）已批準了測定Lp－PLA2的量來篩選心血管事件的高風險人群，但尚需大型的臨床試驗來證實量和活性哪種方法更有效。FDA確認Lp－PLA2的量＞235μg／L定義為增高，＜200μg／L定義為低水平，200μg／L～235μg／L定義為臨界增高。有中等危險且Lp－PLA2的水平大于2 0 0 ng／mL被再歸類為有CHD的高危因素，有冠心病或其等位證者并且伴Lp－PLA2水平大于200μg／L考慮為極高風險。根據Lp－PLA2水平，結合患者的臨床資料，進行心血管風險分層，確立治療方案。

6 評價治療效果

盡管目前FDA并未允許Lp－PLA2作為直接的治療靶目標，要強調的是Lp－PLA2的水平治療前后的差別可以反應病情的變化。

雖然大部分研究支持Lp－PLA2作為一個獨立的冠心病的危險標志物。但是一些研究則持有不同觀點，WHS［20］研究是一隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性巢式研究，隨訪3年健康中年婦女，觀察發生心血管事件的風險。發現心血管事件組與對照組相比，Lp－PLA2水平顯著升高，在多變量分析后，不再有統計意義。研究者認為Lp－PLA2不是婦女心血管風險強預測指標。考慮與研究群體數量較小，對象是女性有關，需要大型試驗來進一步明確。

7 小 結

從炎癥角度出發，對于識別潛在高風險人群并且為新一種治療升高的Lp－PLA2水平能預測增加的冠脈事件風險，獨立于傳統危險因素與CRP、WBC等炎性標志物。可以早期發現易損斑塊，識別殘余風險。識別潛在高風險人群，進行危險再分層，特別是對于中危組患者，早期干預，積極治療，降低心血管疾病的發病率及死亡率具有重要價值。以上面論述為基礎，新一種藥物Darapladib特異性的抑制Lp－PLA2，進而降低心血管事件，目前正在試驗階段，有望成為一種新的治療途徑。

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