新型雌激素受體 ER-α36 的生物學效應及其相關疾病的研究現狀

彭瑤，連增林

ER-α36 是近年來發現的新型雌激素受體亞型，與傳統的雌激素受體 ER-α66 在結構上具有一定的差異，其在生物學效應上具有重要的作用。本文對新型雌激素受體ER-α36 的結構、生物學效應、相關疾病和藥物作用進行綜述，希望為今后的 ER-α36 研究提供參考價值。

1 新型雌激素受體 ER-α36 的結構

雌激素受體（estrogen receptor，ER）是一類有配體激活的核轉錄因子，介導大部分的雌激素反應。生物體內的雌激素通過雌激素受體發揮生理功能效應。已知雌激素受體至少包括 ER-α 和ER-β 兩種亞型。傳統的 ER-α 蛋白由595 個氨基酸組成，分子質量為 66 kD，稱之為 ER-α66。新近發現雌激素受體 ER-α 還有一個亞型，分子質量為35.7 kD，命名為 ER-α36。

ER-α36 是由 Wang 等[1]在人乳腺上皮 Caveolin-1 單倍不足細胞株研究中發現的。這種新發現的雌激素受體亞型和傳統雌激素受體既有相同之處，也有其獨特之處。傳統雌激素受體 ER-α 和ER-β 為核受體超家族成員，具有家族的共同結構特征。其一級結構自 N 端到 C 端可分為 A/B、C、D、E、F 五個功能區。A/B 區包含一個非配基依賴性的轉錄激活功能區 1（activation function 1，AF1）；C 區為DNA 結合區（DNA binding domain，DBD）；E 區為包含一個配基依賴性的轉錄激活功能區 2 （AF2）的配基結合區（ligand binding domain，LBD）；D 區為連接 DBD 和LBD的多變鉸鏈區；F 區的生物學功能目前尚不清楚，仍在研究探討之中[2]。

ER-α36 不同于 ER-α66 的地方在于缺乏兩個轉錄激活功能區 AF-1 和AF-2，但是它仍然保留著 DNA 結合區和部分配基結合區[1]。ER-α66 為核受體，而 ER-α36 為膜受體，可激活膜介導的雌激素信號傳導途徑。ER-α36 獨特的結構行使著與傳統的雌激素受體不同的生物學效應，成為雌激素受體相關研究的一個新亮點。

2 雌激素受體 ER-α36 的生物學效應

初步研究的結果發現，ER-α36 具有細胞因子的作用，在細胞的生長與凋亡中發揮重要作用。傳統的雌激素受體ER-α66 為核受體，主要分布在細胞核中，屬于核受體超家族成員，由配體激活存在于核內的轉錄因子，行使其生物學效應。通過成骨細胞膜實驗驗證，與經典的雌激素受體ER-α66 不同，ER-α36 為膜受體[3]，大量分布于細胞膜的表面，接收來自細胞外和細胞內的信號轉導。作為膜受體的ER-α36 在生理、病理過程中發揮了與經典 ER-α66 不同的生物學效應。一般情況下，它可以介導細胞信號傳導通路，在細胞的內外信息交流中發揮重要作用。研究顯示，ER-α36既可以被雌激素激活，又可以被抗雌激素激活，通過Caveolin-1 介導的 MAPK 信號通路的激活促進乳腺癌細胞增殖[4]。Caveolin-1 單倍不足可以促進正常乳腺細胞的早期轉化[5]，其機制與 ER-α36 介導的 PI3 K/AKT 信號通路的激活有關[6]；雌激素受體 ER-α36 參與了子宮內膜癌中睪酮誘導的細胞增殖信號通路的調節[7]。此外，雌激素受體ER-α36 在肝癌和胃癌信號通路調節中亦發揮著重要的生理學作用。由于這種新型的雌激素受體在機體中各個器官的分布以及調節作用與傳統的雌激素受體 ER-α66 具有一定的差異性，因此，值得我們更進一步地研究和探討。

3 雌激素受體 ER-α36 表達異常與相關疾病

3.1 乳腺癌

雌激素作為生長因子，通過雌激素受體促進正常乳腺細胞和癌細胞增殖。雌激素受體過度表達，與雌激素結合促進乳腺細胞不斷增殖，增加了 DNA 復制過程中錯誤的機會，從而產生基因突變最終導致乳腺癌的發生。近年來的研究結果表明，人類雌激素受體-α66（hER-α66）的一種新的亞型——雌激素受體-α36（hER-α36）是一種細胞膜受體，可以激活乳腺癌細胞系中膜介導的非基因組信號途徑[8]。Jian等[8]對 ER、PR 和HER2 陽性或陰性的乳腺癌患者及乳腺癌細胞系的研究發現，在研究對象為浸潤性乳腺癌患者石蠟樣本和乳腺癌細胞系中，hER-α36 的表達為 58%。后續的研究表明，hER-α36 與 ER、PR和HER2 的共同作用，在乳腺癌的發生和發展過程中發揮重要的作用，據此認為hER-α36 可能作為一個治療乳腺癌的分子新靶標[8]。另有研究表明，hER-α36 的高表達可以削弱乳腺癌化療藥的療效和作用[9]，由此可以推測 hER-α36 是減弱乳腺癌化療藥物藥效作用的一個可能因素，這也成為臨床治療乳腺癌成功與否的一個關鍵因素。此外，hER-α36 的表達下調，可使乳腺癌細胞增殖得到抑制[10]。可見，hER-α36 的表達的差異不僅與乳腺癌的發生有密切關系，而且還與乳腺癌的發生、發展以及治療效果有關，因此，研究 hER-α36 對于揭示該受體與乳腺癌的關系，特別是對乳腺癌的治療有重要意義。

3.2 子宮內膜癌

子宮內膜癌是婦科常見的腫瘤之一，一般認為子宮內膜癌具有雌激素依賴性及非雌激素依賴性兩種類型。其中雌激素依賴性與過多雌激素刺激和雌激素受體表達程度有關。長期并且無拮抗的雌激素刺激是子宮內膜癌的主要發生機制。研究結果表明，雌激素通過與雌激素受體的結合，刺激了子宮內膜細胞增生，雌激素受體在子宮內膜癌的發生發展中具有重要的作用[11]。

近年許多研究發現，部分雌激素通過細胞內信號傳導途徑的快速作用來調節細胞核基因轉錄和蛋白合成。這種作用可以由細胞表面存在產生信號的雌激素受體產生快速信號傳導來解釋，稱為非基因轉錄效應（non-genomic effect）。初步研究發現，在子宮內膜癌細胞表面存在膜雌激素受體（mER），這種膜受體與經典核雌激素受體（nER）及其亞型有部分相似[12]。作為膜受體，由于雌激素受體 ER-α 的新亞型—— ER-α36 缺乏內在轉錄活性，因此，該受體主要介導的信號傳導即是非基因型雌激素信號傳導[13]。Kang等[14]研究證實 ER-α36 確實參與了非基因型雌激素信號傳導。Tong 等[13]通過研究 ER-α36 介導 PKCδ/ERK 途徑促進雌激素刺激性子宮內膜癌細胞增殖作用表明：在免疫熒光染色的子宮內膜癌細胞 Ishikawa 中，ER-α36 主要表達在細胞膜和細胞質中，而 ER-α66 則位于細胞核內。實驗證明：通過膜受體 ER-α36 的介導激活 PKCδ/ERK 通路和增強了 D1/cdk4 的表達，推測出 ER-α36 很可能具有促進子宮內膜癌細胞增殖的效應。由此可以推斷 hER-α36 在雌激素依賴型子宮內膜癌中具有一定的治療靶標意義。

3.3 肝硬化及肝癌

盡管肝臟不是一個典型的雌激素靶器官，但是大量的研究資料表明雌激素可以抑制肝纖維化的形成。在對慢性乙型肝炎患者的研究當中，推測攜帶雌激素受體某些基因型的慢性乙型肝炎患者易發展為肝硬化，可能是因為其編碼的雌激素受體 ER 的表達或者功能降低，從而減弱了由 ER 介導的雌激素的抗纖維化作用[15]。

研究資料表明，雌激素具有促癌作用，并可誘導肝癌形成。雌激素受體參與了原發性肝癌的發生過程[16]。鄒偉等[17]以張氏肝（Chang liver）、Caveolin-1 基因沉默細胞株CAV7、人肝癌細胞系 SMMC-7721 和Hep G2 為實驗材料，通過免疫印跡雜交法觀察了不同細胞內 ER-α36 蛋白的表達情況，并與典型雌激素受體亞型 ER-α66 蛋白的表達進行了比較。結果發現：幾種細胞中均有 ER-α36 蛋白的表達；與張氏肝細胞相比，Caveolin-1 基因沉默時 ER-α36表達明顯增加；ER-α36 在 SMMC-7721 中表達水平較低，而在 Hep G2 細胞中表達水平較高，與 ER-α66 和Caveolin-1的表達水平相關。提示新型雌激素受體 ER-α36 可能參與了 Caveolin-1 介導的雌激素信號轉導，而在肝細胞的惡性增殖過程中發揮一定的作用。

3.4 胃癌

近年來研究發現，胃癌與雌激素以及雌激素受體有關。在胃癌組織中檢測出了雌激素受體的存在。王陸佰等[18]采用實時熒光定量 RT-PCR 方法檢測了 4 株胃癌細胞 AGS、BGC-823、MKN-45、SGC-7901 中 ER-α36 和ER-α66 mRNA 的表達情況；采用半定量 RT-PCR 方法檢測 20 例人胃腺癌組織中腫塊、癌旁組織及正常組織中的 ER-α36和ER-α66 mRNA 表達情況。結果顯示：ER-α36 和ER-α66的 mRNA 在胃癌細胞株和人體胃癌樣本中均有表達。胃癌細胞株中 ER-α36 表達量高于 ER-α66；人體樣本中ER-α66 在正常組織表達量最高，ER-α36 在癌組織中表達量最高，且與患者的年齡、腫瘤的大小、組織學分級以及淋巴結轉移相關。研究結果顯示：ER-α36 在胃癌細胞中發揮的作用可能大于 ER-α66，ER-α36 mRNA 的高表達與胃癌的生物學行為相關。

3.5 骨質疏松

女性絕經后易患骨質疏松癥，其發病原因與雌激素分泌減少密切相關。雌激素水平降低，對成骨細胞的刺激減弱，使骨吸收平衡失調，是絕經后骨質疏松發病的最重要的原因。雌激素需與雌激素受體結合方能發揮其骨骼效應[19]。雌激素受體的生理學作用可能影響雌激素對骨骼系統的生物學作用。Xie 等[20]研究發現：在女性絕經后，雌二醇的表達水平誘導細胞有絲分裂，有抗凋亡作用。雌激素受體ER-α36 的高表達，對絕經后女性成骨細胞和破骨細胞有促凋亡的作用。研究表明，ER-α36 通過介導 MAPK/ERK 途徑促進絕經后女性成骨細胞的增殖、分化和凋亡。同時，在活性氧的參與下 ER-α36 介導 MAPK/ERK 途徑參與了破骨細胞的凋亡。在絕經期女性中，ER-α36 的表達水平和骨密度成正相關。研究表明：如果絕經期的女性 ER-α36 特異表達，對于骨質疏松的絕經期和更年期女性而言就需要高水平表達的 ER-α36 來維持骨密度。

4 雌激素受體 ER-α36 與藥物耐藥性或藥物協同作用關系研究

以雌激素受體為靶點的藥物研發的成功，一方面為廣大雌激素依賴型疾病患者帶來了福音；另一方面，機體對這些藥物產生的耐藥性卻又變成了一個新的治療難題。

他莫昔芬（tamoxifen）用于治療乳腺癌患者依賴于雌激素受體的存在，但大約一半 ER 陽性的患者會發展為耐藥性表型[21]。Shi 等[22]在臨床研究中得到了一個有趣的發現：新型的雌激素受體 ER-α36 很有可能介導了這種耐藥性的發生。通過對 896 名乳腺癌患者的分析得出結論：ER-α66表達陽性，同時 ER-α36 表達處于高水平的女性乳腺癌患者不能從他莫昔芬治療中受益。此結果提示：ER-α36 與乳腺癌藥物耐藥性的發生有一定相關作用，該結論對于抗乳腺癌藥物耐藥性的研究指明了新方向。

雌激素受體 ER-α36 不僅與藥物耐藥性相關，而且與藥物協同作用亦有一定的關系。Lin 等[23]對 ER-α36 介導的非基因雌激素信號傳導與 tamoxifen 耐藥或協同作用關系進行了研究，結果顯示：ER-α36 通過膜受體介導了MAPK/ERK 和PI3K/Akt 的信號傳導途徑，該作用效果在不同的腫瘤細胞中的表現有所差異，在子宮內膜癌細胞顯示出與 tamoxifen 的協同作用；而在乳腺癌細胞中卻顯現出了耐藥作用。說明 ER-α36 的表達在不同細胞類型中的生物學效應具有一定的差異性，因此，對于該受體的深入研究將對以該受體為靶標的不同疾病的對癥治療具有重要意義。

5 以雌激素受體為靶點的藥物研發現狀

雌激素受體作為藥物的靶點研究已經取得了令人矚目的成績，目前以雌激素受體 ER-α66 為靶點已經開發了多種新藥，如選擇性雌激素受體調節劑（SERM）他莫昔芬、雷洛昔芬（raloxifene）、托瑞米芬（toremifene）以及被認為是一種“強烈雌激素受體干擾劑”的氟維司群（ICI182，780）等，已經作為腫瘤等疾病治療中的重要藥物，獲得了滿意的臨床療效。但是，這些產品也存在一些潛在的危險或缺點。如著名的乳腺癌一線治療用藥他莫昔芬，就是以雌激素受體 ER-α66 為靶點研發的藥物，但是臨床研究發現該藥在長期的治療過程中，如在治療絕經期乳腺癌過程中，它雖有擬雌激素樣作用，可用于治療乳腺癌、預防骨質疏松、降低血脂等病癥，但其副作用也不容忽視。研究結果顯示，該藥對子宮的刺激作用較強，長期使用易導致子宮內膜癌的發生[24]。

另外，在腫瘤治療中的藥物耐藥性也是研究者關注的另一個問題。在乳腺癌臨床治療過程中，一些 SERM 耐藥導致的內分泌治療失效成為乳腺癌治療過程中的一個困擾。雌激素受體蛋白的變異，以及受體激活過程中各種輔助蛋白的結構與功能異常是導致耐藥性發生的可能因素[25]。

為了解決上述問題，研究新的雌激素受體調節劑已經迫在眉睫。近年來，國內外一些學者和制藥企業已經開始轉變以往化學合成新藥的研究思路，著眼于從植物中搜尋和研發療效好、副作用少的天然藥物，一些源于中藥或天然藥物的植物雌激素逐漸被人們發現和認識。植物雌激素對雌激素相關疾病有廣泛的預防作用，如乳腺癌、骨質疏松、更年期綜合征等。大多數植物雌激素都具有雙向調節的作用，當體內雌激素水平較高時發揮拮抗作用，體內雌激素水平較低時發揮雌激素樣作用。植物雌激素可用于抗腫瘤藥物的研究，其機制是：植物雌激素可以和雌二醇競爭性地與雌激素受體結合，其化學結構與雌激素不同，發揮微弱的雌激素樣作用，可抑制雌二醇對腫瘤的促進作用，從而達到抑制腫瘤生長的目的[26]。大豆異黃酮的發現，是近年來關于植物性雌激素防治乳腺癌的最佳例證。在植物類中藥材中，有很多具有雌激素樣作用的中藥，如：人參、甘草、補骨脂、菟絲子、淫羊藿、葛根、枸杞子等，這些中藥材具有雌激素樣作用的有效成分可在體內發揮一定的雌激素樣活性[26]。

上述藥物均為針對雌激素受體 ER-α66 研發的藥物，可以預測：伴隨新型雌激素受體 ER-α36 的發現，及對其生物學效應認識的加深，該受體也將作為一種新的藥物作用靶點獲得醫藥工作者的青睞。

6 展望

承上所述，以雌激素受體 ER-α66 為靶點的藥物研發為我們提供了新的啟示，新型雌激素受體 ER-α36 的發現為以雌激素受體為靶點的新藥研究拓展了新思路、新方向。正是由于 ER-α36 與傳統的雌激素受體 ER-α66 在結構和功能上有一些相似和獨特之處。因此，以新型雌激素受體ER-α36 為靶點的藥物研究具有積極的創新意義。

基于以傳統的雌激素受體為靶點的藥物研發現狀為研究背景，把握新型雌激素受體與傳統雌激素受體的結構和生物學效應差異，用于發現雌激素依賴型疾病治療的新型藥物。這不僅有可能解決現有選擇性雌激素受體調節劑類藥物副作用大的問題，又有可能解決藥物耐藥性作用，對于腫瘤的治療具有重要意義。可以預見：通過對 ER-α36 的結構和生物學效應的研究，將 ER-α36 作為研究靶點，研究具有植物樣雌激素樣作用的中藥將會成為一個新的藥物開發熱點。

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