臨床藥師參與1例藥源性肝損傷診治實踐

李蓉蓉，宋小駿，倪江洪，周曉東

(中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥品科，江蘇 南京 210002)

藥源性肝損傷(drug－induced liver injury，DILI)是指在治療過程中由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損害，或肝臟對藥物及其代謝物過敏反應(yīng)所致疾病。根據(jù)國際DILl分型標準，可將DILl分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。近年來DILI的發(fā)生率增加。在美國DILI可占所有住院黃疽患者的2% ～5%，占急性肝炎住院患者的10%。DILI是急性肝功能衰竭的最主要原因[1]。現(xiàn)將臨床藥師參與1例DILI病例藥學(xué)服務(wù)實踐介紹如下。

1 病例資料

1.1 既往病史

患者，女，35歲，因車禍多發(fā)傷，左側(cè)顱骨及左側(cè)肋骨骨折，入住某市中心醫(yī)院。住院過程中為控制精神癥狀，曾較大劑量運用氯丙嗪、苯妥英鈉等藥物;同時為控制感染使用了多種抗菌藥物，如頭孢他啶、左氧氟沙星等。住院1個月后病情平穩(wěn)出院。患者出院4 d后，出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，尿黃，且癥狀加重，伴飲食不振、腹脹、便次增多、便稀溏，無發(fā)熱、腹痛、消瘦、黑便、血便等不適。因癥狀無改善，患者再次入住該醫(yī)院。住院后查肝功能示總膽紅素(TBil)413 μmol/L(正常值為 5.1 ～17.0 μmol/L)，直接膽紅素(DBil)325.3 μmol/L(正常值為 1.7 ～5.1 μmol/L)，總蛋白(TP)87.3 g/L(正常值為 64 ～83 g/L)，球蛋白(Alb)38.3 g/L(25～35 g/L)，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)126 U/L(正常值為2～50 U/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)118 U/L(正常值為2～50 U/L)，堿性磷酸酶(ALP)321 U/L(正常值為50～172 U/L)，谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)736 U/L(正常值小于50 U/L);甲、乙、丙、戊型肝炎標志物均陰性;血沉32 mm/h(正常值為0～20 mm/h);血常規(guī)未見明顯異常;抗線粒體抗體陰性，ENA抗體譜及抗核抗體譜陰性;腫瘤標記物未見異常;上腹部CT未見明顯病變。住院期間給予保肝退黃治療，治療后肝功能有所好轉(zhuǎn)。復(fù)查顯示TBil 374.8 μmol/L，DBil 301.2 μmol/L，TP 61.0 g/L，Alb 38.8 g/L，AST 76 U/L，ALT 92 U/L，ALP 321 U/L，GGT 382 U/L。因仍有皮膚鞏膜黃染，患者要求轉(zhuǎn)入我院進一步治療。門診以阻塞性黃疸收入我院消化科。

1.2 入院病史

病程中患者精神、飲食欠佳，睡眠尚可，大便如前所述，小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往無慢性病史，無肝臟病史，無飲酒史，無輸血史，對磺胺藥過敏。生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，皮膚鞏膜黃染，心肺檢查未見明顯異常。肝區(qū)有輕微叩痛，其余未見腹部異常，無膽管梗阻。

2 藥師參與診斷治療過程

2.1 診斷

該病例完全符合我國DILI診斷標準[2]。患者初次服藥后出現(xiàn)肝損的潛伏期小于5 d，停藥后出現(xiàn)肝細胞損害的潛伏期不大于15 d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損害的潛伏期不大于30 d，停藥后肝功能異常指標有所恢復(fù)。排除其他疾病或疾病所致肝損害，患者既往無慢性病史、無肝臟病史、無飲酒史、無輸血史，用藥后才出現(xiàn)上述情況;并結(jié)合患者的體格檢查，在臨床上DILI的首發(fā)癥狀有乏力、腹痛、黃疸、腹脹、發(fā)熱、肝酶升高、尿黃、納差、惡心、瘙癢、腹瀉等。本病例就診時出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，尿黃，且癥狀加重，伴飲食不振、腹脹、便次增多、便稀溏等不適。DILI的生化檢查明顯不同于其他肝病，主要表現(xiàn)在酶學(xué)改變和膽紅素排泄障礙，而且肝臟酶學(xué)與膽紅素呈正相關(guān)，與腎功能呈負相關(guān)。結(jié)合醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，診斷為由藥物引起肝臟損傷，屬于膽汁郁積性肝炎無膽梗阻，屬小膽管炎型。藥師仔細查看了患者住院期間曾經(jīng)使用過的藥物，其中的苯妥英鈉、氯丙嗪、頭孢他啶和左氧氟沙星均可引起膽汁淤積性黃疸。

2.2 治療

醫(yī)師采取了保肝、退黃、降酶治療原則，其中保肝降酶治療的藥物有還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和硫普羅寧，同時補充維生素C、維生素K1、復(fù)合維生素B。因患者膽汁淤積明顯，給予腺苷蛋氨酸注射劑和熊去氧膽酸口服退黃治療。1周后患者的各項指標雖略有下降，但治療效果有限。鑒于患者肝損害嚴重，膽淤明顯，結(jié)合DILI“越早控制，肝損傷越小”的治療原則，決定給予白蛋白置換治療。血漿白蛋白置換后肝功能改善明顯，各項生化指標顯示 GGT 200 U/L，ALP 162 U/L，TBil 113.1 μmol/L，DBil 98.00 μmol/L，ALT 64 U/L，AST 38 U/L。鑒于患者白蛋白血漿置換后，各項指標下降都很明顯，決定觀察幾天各項生化指標是否反跳考慮是否再次給予血漿蛋白置換。這期間繼續(xù)給予保肝、退黃、降酶治療。此時藥師認為聯(lián)合用藥過多，肝臟是人體重要的代謝器官，正常情況下參與機體的蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖的代謝，但同時肝臟又是人體主要的解毒器官，服用的各種藥物也通過肝臟進行代謝，那么任何藥物都會增加肝臟的負擔(dān)，甚至引起肝臟損害。因此，在治療肝病過程中，即使是保肝藥，用藥種類過多，劑量過大，時間過長，都會加重肝臟的負擔(dān)。應(yīng)避免雜亂用藥，對肝臟帶來不必要的負擔(dān)和損傷。查閱的相關(guān)資料顯示，對于DILI患者，一般單用藥物的效果和聯(lián)合用藥的效果比較，差異并不顯著。減少藥物的品種，既節(jié)約了患者的治療成本，也減少了多藥合用可能引發(fā)的隱性或顯性的不良反應(yīng)。

患者屬于膽汁淤積型伴ALT升高型肝損傷，對藥物的效果以及患者現(xiàn)狀進行分析后，藥師建議減少護肝、退黃藥物的種類，根據(jù)個體化用藥原則，建議該患者選用異甘草酸鎂注射劑和熊去氧膽酸，分別給予靜脈滴注及口服。異甘草酸鎂[3]有較強的抗炎、保護肝細胞膜、改善膽紅素代謝、抗肝纖維化等作用;能抑制肝臟對皮質(zhì)激素的還原代謝，從而使類固醇激素的作用增強，顯示出抗炎作用，但無皮質(zhì)激素樣的不良反應(yīng)。異甘草酸鎂控制肝臟炎癥、降酶、退黃作用可靠，且價格低廉，值得臨床推廣應(yīng)用。因患者無膽梗阻，屬小膽管炎性膽汁淤積且GGT較高，熊去氧膽酸軟膠囊是較好的選擇。它可促進內(nèi)源性膽汁酸的分泌，減少重吸收;拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護肝細胞膜;且具有免疫調(diào)節(jié)作用，抑制細胞凋亡，炎癥抑制作用，清除氧自由基，抗氧化和較好的利膽退黃作用。因患者肝損傷不屬于肝細胞損傷型，不需要服用促肝細胞再生藥。醫(yī)生采納了這一建議。1周后患者檢查各項指標改善明顯，繼續(xù)觀察1周后，肝功能各項指標趨于正常。出院2個月后隨訪，患者肝功能各項指標恢復(fù)正常，黃疸完全消退。

3 討論

3.1 DILI治療方法 [4]

DILI迄今尚缺乏特異的治療方法，處理對策以預(yù)防為主，定期監(jiān)測，早診斷，早治療。一旦發(fā)現(xiàn)，立即停用與肝損害有關(guān)或可疑的藥物，加強支持療法。患者應(yīng)臥床休息，給予足夠的熱量和蛋白質(zhì)、維生素等，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，同時加速藥物的排泄，急性中毒的患者可通過洗胃、導(dǎo)瀉、利尿、血液透析，促進體內(nèi)肝毒性藥物的清除;進行保肝治療，采用一般保肝藥物、降酶藥對癥治療，有黃疸者要促進黃疸消退，急性肝衰竭的治療原則基本上同暴發(fā)型肝炎，對于肝細胞損傷型促進肝細胞再生和重建非常重要;對少數(shù)特殊類型的DILI，如肉芽腫性肝炎、肝紫癜病，腎上腺皮質(zhì)激素治療有一定療效;在治療DILI的同時不要忽視原發(fā)病的治療，如結(jié)核患者、腫瘤患者，需長時間應(yīng)用藥物，一旦出現(xiàn)DILI，要及時更換肝毒性小的其他藥物。

3.2 治療體會

根據(jù)DILI發(fā)病機制的不同，分為藥物本身引起的中毒性肝損害和機體對藥物的變態(tài)或特異質(zhì)反應(yīng)引起的肝損害。前者的損害程度與用藥劑量成正比，同時伴有多臟器損害。而后者則與機體的致敏狀態(tài)有關(guān)，臨床上更常見。同一種藥物所致的肝損害可同時存在上述兩種機制。

從整個治療過程來看，當患者的病情得到控制后，精簡用藥的品種非常重要。因為大多數(shù)藥物均需經(jīng)肝臟代謝后排泄，即使是一些保肝藥物。選藥時盡量選用對應(yīng)的護肝藥物，避免重復(fù)用藥引起體內(nèi)藥物的堆積，加重肝臟的負擔(dān)。

藥物引起的肝損害比較常見，有的甚至很嚴重。除一些公認的肝損害藥物，如抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛藥外，尚有一些通常認為不良反應(yīng)較小的藥物也可產(chǎn)生肝毒性，尤其是聯(lián)合用藥、肝功能不良者、老年人或長期用藥更易引起肝損傷。因此，在藥物治療中應(yīng)密切監(jiān)測肝臟和肝功能的變化，以減少或避免DILI的發(fā)生。對于DILI的預(yù)防要嚴格掌握用藥指征，禁止濫用或長期用藥，有過敏史者更應(yīng)謹慎用藥。

[1]俞愛和，戴 蕓.藥源性肝病[J].藥學(xué)實踐雜志，2003，21(2):71－73.

[2]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志，2007，27(11):765 －767.

[3]沈效杰，劉宗良.異甘草酸鎂治療慢性重型肝炎的療效觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2007，11(6):71－72.

[4]李安康.藥源性肝損害的預(yù)防和治療[J].海峽藥學(xué)，2007，19(4):92－94.