抗生素后效應在臨床給藥方案中的應用分析

黃雙英

臨床合理用藥的意義首先是提高療效，其次是減少藥源性危害。抗生素后效應(PAE)的研究，提供了機體、藥物及細菌三者之間的關系信息，為臨床給藥提供了有力的理論依據與科學依據，抗生素后效應的研究顯示藥物在組織濃度低于平均抑菌濃度時仍可抑制細菌生長，從而延長了藥物的有效性。因此，在臨床指導用藥時可根據各類抗菌藥后效應，結合藥代學與藥動學參數，優化給藥方案，確定新的給藥間隔時間和用藥次數、劑量。從而最大限度地發揮藥物的效果，降低毒副作用與醫療費用，對合理使用抗生素具有積極的意義。

1 抗生素后效應的概念及機制

抗生素抑菌是否有效的評價指標一直以來都是根據平均抑菌濃度(MIC)、半衰期、血藥濃度、最小殺菌濃度(MBC)以及細菌清除率等藥動學參數指標進行評價的［1］，一直以為均以藥物的血藥濃度大于平均抑菌濃度來作為評價抗生素能否有效的標準，當血藥濃度低于平均抑菌濃度時應再次給藥。而消除速率快、半衰期短的抗生素，則需要持續靜脈滴注給藥或多次給藥以維持體內穩定的血藥濃度，從而達到抑菌的效果。抗生素后效應(post-antibiotic effects，PAE)是進入二十一世紀后的新理念，是對抗生素藥物有效性評價的新指標，抗生素后效應是指抗生素與細菌接觸后，產生的對細菌抑制作用的持續抑制效應。目前國內關于抗生素后效的機制尚未完全闡明，現存有二種觀點，其一是由于抗生素的作用，引起細菌非致死性損傷，從而延長細菌再生長及恢復時間。其二是指抗生素與細菌接觸后，導致菌體變形，易被吞噬細胞識別，并促進吞噬細胞釋放體酶和溶酶等殺菌物質，產生抗生素與白細胞協同效應，加重細菌損傷。抗生素后效應參數提供嶄新的抗生素、細菌、機體三者之間作用關系的信息［2］，提示藥物濃度低于平均抑菌濃度時仍可抑制細菌生長。筆者對目前臨床常用的四類抗生素氨基苷類藥物、β-內酰胺類藥物、喹諾酮類藥物、大環內酯類藥物的藥理作用及后效應進行分析，為臨床抗生素的給藥方案提供理論依據。

2 抗生素藥物作用與后效應分析

2.1 大環內酯類藥物 大環內酯類抗生素臨床常用的有阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素等，該類抗生素的藥理作用是通過對mRNA位移的阻斷或轉肽作用，抑制細菌蛋白質的合成。具有半衰期長，抗菌譜廣的特點(除紅霉素半衰期較短，在1～3 h，而阿奇霉素半衰期長達27 h)，因此具有良好的后效應作用，研究表明，大環內酯類藥物濃度≥平均抑菌濃度時才會產生后效應作用，因此，大環內酯類藥物臨床給藥1次/d就能收到良好的治療效果(紅霉素除外，在使用紅霉素治療時應按半衰期推薦的時間給藥，4次/d)。

2.2 β-內酰胺類藥物 β-內酰胺類抗生素主要包括青霉素類、碳青酶烯類和頭孢菌素類，此類抗生素的特點是藥物濃度不同、細菌不同，產生的后效應也不同。如對革蘭陰性菌與革蘭陽性菌會同現較大的差異，因此，在臨床有藥時設計給藥方案時要區別對待，根據感染的致病菌選擇選擇不同的β-內酰胺類藥物治療。青霉素類和頭孢菌素對革蘭陽性球菌引起的感染，其殺菌活性主要靠藥物濃度與細菌接觸的時間，后效應較長，因此，臨床給藥時可適當增加劑量，可采用快速靜脈滴注(1 h內滴入)的給藥方式，給藥次數可減少，以獲得最佳抗菌效果［3］。而革蘭陰性桿菌對碳青酶烯類抗菌藥較敏感，在適當提高首次劑量的基礎上，每天給藥一次即可。

2.3 氨基糖苷類藥物 氨基糖苷類抗生素主要藥物為阿米卡星、硫酸奈替米星等。氨基糖苷類抗生素對對革蘭陰性桿菌的后效應較大，而對革蘭陽性球菌的后效應較小，其特點是具有明顯的藥物依賴效應與首次接觸效應。其初始劑量與后效應持續的時間呈正相，因此，氨基糖苷類抗生素類藥物建議臨床每日給藥一次，不僅能更好的發揮藥物的抗菌作用，還能降低藥物的毒副作用，較多次給藥更具有效性和安全性，而且還能減少患者醫療費支出，不僅具有積極的社會意義，還有較高的經濟效益。

2.4 氟喹諾酮類藥物 氟喹諾酮類抗生素有氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、氟羅沙星、環丙沙星、培氟沙星等，特點為具有明顯的血藥濃度依賴性，大多數氟喹諾酮類抗生素具有較長的后效應。一般情況下每日給藥一次就能獲得滿意的效果。

2.5 二種抗生素聯合應用的后效應 在臨床上，兩種抗生素聯合用藥是經常采用的治療方案，PAE研究表現，二種抗生素聯用較一種抗生素單獨使用后效應時間更長，結果提示后效應具有一定程度的相加性［4］，因此，在采用二種抗生素聯用時可適當延長給藥間隔。如β一內酰胺類抗生素與氨基糖苷類抗生素聯合應用時，其后效應與抗菌活性呈正相關，所以，可考慮適當減少氨基糖苷類的日劑量，并單次給藥，這樣既可發揮兩類藥物的協同抗菌活性，又可避免氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥在某些個體差異較大的患者因峰濃度過高，而產生毒性反應。

3 討論

臨床使用的藥物中，不僅抗生素類藥物具有后效應，其他種類藥物均存在后效應，但目前對后效應的機制尚未闡明，研究表明抗菌藥物后促白細胞效應(PALE)也是引起體內PAE的機制之一。大環內酯類PAE機制可能是可逆性的不斷的與敏感菌的核糖體結合，抑制細菌蛋白合成和導致細菌非致死性損傷，其PAE效應與抗生素濃度和接觸時間呈相關性;β-內酰胺類緊密與合成細菌細胞壁的酶結合，破壞了細菌細胞壁的合成，使得細菌成為無細胞壁的球狀體，其PAE效應與細菌再合成細胞壁所需時間呈相關性;喹諾酮類通過與細菌的DNA回旋酶亞基A結合，抑制酶的切割與連結功能，阻止了DNA的復制，其PAE效應與藥物清除后的酶功能的恢復時間相關;氨基甙類抗菌藥PAE作用效果是因為其與細菌短暫接觸后，可導致細菌持續性蛋白合成障礙。

抗生素后效應的研究，提供了機體、藥物及細菌三者之間的關系信息，為臨床合理用藥提供了有力的理論依據與科學依據，合理用藥的意義主要在于提高療效與減少藥源性危害。隨著研究的深入，藥學界對抗生素后效應的認識進一步加深，傳統的維持抗生素維持血藥濃度要高于平均抑菌濃度的觀點發生了變化。抗生素后效應的研究的意義是為臨床醫生設計最佳給藥方案、調整用藥間隔提供科學的理論依據，抗生素后效應研究尚在初期，對細菌的抑制機制還在探索中。

綜上所述，抗生素的后效應研究在臨床給藥方面具有重要的指導作用，如減少給藥次數，增大首次劑量等，隨著研究的深入，抗生素后效應必將為抗生素的全理應用提供更多的參考。

［1］王睿.何謂抗生素后效應?它是否取決于藥物的半衰期.中華結核和呼吸雜志，2002，25(12):716.

［2］Pendland SL，Neuhauser MM，Prause JL.Invitro bactericidal ac tivity and post-antibiotic effect of ABT-773 versusco-amoxiclava gain stanaerobes.J Antimicrob Chemother，2002，49(5):879.

［3］李景蘇，蔡長春，馮超英.抗生素后效應在臨床給藥方案中的合理應用.醫藥導報，2004，23(1):58.

［4］胡大強，陳雅.氟喹諾酮藥物的抗生素后效應研究概況.中國藥業，2004，13(1):76.