晚期非小細胞肺癌靶向治療進展

郭其森 朱棟元

山東省腫瘤醫院 山東省醫學科學院，山東濟南 250117

在世界范圍內，無論是發病率還是死亡率，肺癌均居惡性腫瘤首位，一旦發現，約80%肺癌為晚期，失去了手術機會，并且非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%。第三代新藥聯合鉑類二藥化療方案是治療晚期NSCLC的標準方案，但療效達到一個平臺期，其總體有效率（RR）為25%～35%，至疾病進展時間（TTP）4～6個月，中位總生存期（OS）8～10個月，患者似乎很難再從化療中進一步獲益。隨著腫瘤分子生物學研究的深入，靶向治療的研究和臨床應用已成為當前肺癌領域的熱點，包括表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）、抑制腫瘤血管生成藥物、抗EGFR單克隆抗體以及棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制劑等等。2009年Jackman等[1]分析了5項臨床試驗，旨在研究EGFR和K-RAS突變對晚期NSCLC患者的影響，結果表明：無論是有效率還是生存期，TKI都遠遠超過當前單純化療的水平，EGFR突變的NSCLC患者接受TKI治療的RR達67%，OS約為24個月。這使我們相信，靶向治療正在引領肺癌走向真正個體化治療的時代。基于此，現對當前晚期NSCLC靶向治療的現狀總結如下。

1 EGFR-TKI

EGFR-TKI是目前NSCLC中最成熟和最重要的靶向治療手段，目前臨床正在應用的有吉非替尼、厄洛替尼以及我國自主研發的埃克替尼。如上所述，TKI對EGFR突變的患者療效顯著，統計顯示：高加索人種肺癌EGFR突變率大約為10%，而亞裔人種EGFR突變率超過50%[2]。

美國國家癌癥綜合網（NCCN2012.2）指南推薦：厄洛替尼適用于EGFR突變患者的一線治療，這是基于IPASS研究的結論。Mok TS等[3]在這項三期隨機臨床研究中，將吉非替尼與紫杉醇/卡鉑方案對照用于一線治療晚期NSCLC，結果顯示EGFR突變患者接受吉非替尼治療，無論是無進展生存期（PFS）（24.9% versus 6.7%）還是有效率（71.2% versus 47.3%）均明顯優于化療，而且副作用明顯減少。由于吉非替尼在美國沒有上市，作用機制相似的厄洛替尼被推薦用于EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療。2011年周彩存等[4]在OPTIMAL研究中也得出了相似的結論：EGFR突變的晚期NSCLC患者一線接受厄洛替尼治療較接受吉西他濱/卡鉑方案化療明顯延長PFS（13.1個月versus 4.6個月）。EURTAC[5]是第一項比較EGFR-TKI與化療一線治療高加索裔EGFR突變陽性NSCLC患者的前瞻性、多中心、隨機的三期臨床研究，174例EGFR突變的肺癌患者隨機分為厄洛替尼組和標準化療組，結果證實厄洛替尼組的PFS顯著優于標準化療組（9.7個月versus 5.2個月，P＜0.0001），高加索裔和亞洲人群中EGFR突變陽性的肺癌患者同樣可以從TKI一線治療中明顯獲益。因此，NCCN和歐洲腫瘤年會（ESMO）指南均建議非鱗癌患者需要進行EGFR突變檢測。而鱗癌患者由于EGFR突變率很低（＜4%），不建議常規檢測[6]。

對于未經選擇的患者，一線接受TKI治療是否合理呢？2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道的TORCH研究[7]，比較了一線厄洛替尼/二線吉西他濱＋順鉑方案（試驗組）versus一線吉西他濱＋順鉑/二線厄洛替尼方案（標準治療組），結果顯示，標準組的生存期明顯延長（10.8個月 versus 7.7個月），即化療明顯好于靶向治療。2011年ASCO報道的INNOVATIONS研究[8]對比了厄洛替尼/貝伐單抗 versus 健擇/順鉑/貝伐單抗一線治療非鱗癌NSCLC，結果表明化療組明顯優于TKI組（OS為12.6個月 versus 16.3個月HR=1.39，P=0.0697；PFS為3.5個月versus 7.7個月，HR=1.77，P＜0.0001；）。因此，針對EGFR野生型和未知型患者，化療依然是其一線治療的最佳選擇，而一線選擇TKI治療是不合適的。

2 抗EGFR單克隆抗體

EGFR作為一個跨膜受體，在肺癌中的表達率為80%～85%，但其表達水平差異明顯。目前，臨床上應用于肺癌的針對EGFR的單克隆抗體主要為西妥昔單抗。

Pirker R等進行的FLEX 研究[9]中共納入了1125名EGFR表達陽性的晚期NSCLC患者，一線西妥昔單抗聯合長春瑞濱/順鉑組（試驗組）與單純化療組（對照組）比較，試驗組有效率要優于對照組（36% versus 29%，P=0.012）；兩組PFS沒有差異；而主要研究終點OS兩組之間有統計學差異（11.3個月 versus 10.1個月，P=0.04）。然而，試驗組中3～4級中性粒細胞減少等副作用明顯增加。而且隨后的支持研究BMS099[10]（紫杉醇/卡鉑聯合西妥昔單抗與單純化療比較）并未達到主要終點 PFS（4.4 月 versus 4.24月，P=0.2358），而次要終點OS僅有獲益趨勢（9.69月 versus 8.38 月，P=0.1685 ）。因此有些學者認為：FLEX研究結果雖然有統計學意義，但無臨床意義。考慮該方案給患者帶來的益處有限，同時患者又難以耐受毒副作用，NCCN指南把西妥昔單抗聯合長春瑞濱/順鉑方案作為晚期NSCLC的一線治療選擇之一，但為2B類推薦級別。

然而，Pirker R等[11]進一步分析了FLEX 研究中的EGFR表達情況與臨床療效的相關性和安全性，結果表明：EGFR 高表達者OS 明顯優于EGFR低表達者（12月versus 9.6月，P=0.011），而安全性沒有差異。雖然肺癌患者接受西妥昔單抗治療尚無需進行合適靶點的檢測，但該研究為篩選出能從西妥昔單抗治療真正獲益的人群提供了有力證據。

3 腫瘤血管生成抑制劑

血管生成在腫瘤的發生、發展以及侵襲轉移過程中都起著非常重要的作用，可以通過抑制血管生成達到“餓死腫瘤細胞”的目的，因此，血管內皮生長因子（VEGF）及受體也成了研究較為深入的靶向通路。

Sandler A等[12]在ECOG4599研究中共入組了878例非鱗癌NSCLC患者，隨機分為貝伐單抗聯合紫杉醇/卡鉑組（試驗組）和單純紫杉醇/卡鉑化療組（對照組），結果顯示加用貝伐單抗能患者中位生存期延長2個月（12.3個月 versus 10.3個月，P=0.003），試驗組1年生存率和2年生存率也明顯高于對照組（分別為51% versus 44%；23% versus 15%）。基于此，2006年美國FDA批準貝伐單抗 （Bevacizumab）應用于局部晚期或復發轉移的非鱗癌NSCLC患者，NCCN（2012.2）指南也推薦滿足適應證的NSCLC患者一線應用貝伐單抗聯合化療。這無疑為非鱗癌、無咯血的晚期NSCLC提供了一個較好的治療選擇，但考慮到患者生存期提高有限（2個月），貝伐單抗與其他靶向藥物之間的聯合可能會成為今后研究的重點。以抑制腫瘤血管生成為靶點之一的多靶點小分子藥物如索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼等在晚期NSCLC的研究中幾乎都是陰性結果。

4 EML4-ALK 抑制劑

ALK基因重排最初在間變性大細胞淋巴瘤中發現，至今已有15年歷史。EML4編碼蛋白N-末端部分融合至ALK細胞內酪氨酸激酶結構域，重排為EML4-ALK，導致異常酪氨酸激酶表達。最近，EML4和ALK基因融合在肺癌患者中被發現，EML4-ALK陽性的NSCLC代表著一種獨特的NSCLC亞型，它能從ALK抑制劑中得到非常有效的治療[13]。據估計，EML4-ALK基因重排在西方國家肺癌患者中的發生率大約為2%～7%[14]，與EGFR突變相似的是，EML4-ALK基因重排也多發生在腺癌和非吸煙人群中，但更加年輕，而且多為男性，在符合條件的選擇性人群中EML4-ALK基因重排的發生率大約為30%。此外，在鱗癌和大細胞癌患者中往往檢測不到EML4-ALK基因重排，因此不推薦在該類人群中常規檢測ALK[15]。EML4-ALK基因重排往往與EGFR突變相互排斥，因此，ALK抑制劑治療失敗后二線應用TKI治療往往不會有效[15，16]。

Crizotinib作為針對ALK和MET酪氨酸激酶的小分子抑制劑，由于有明確的靶點和作用機制，其在Ⅱ期臨床研究中就顯示了良好的療效，對既往治療失敗的ALK陽性的晚期NSCLC患者的有效率高達80%以上，患者胸痛、呼吸困難以及咳嗽等臨床癥狀能獲得顯著緩解，同時能延長患者的生存期。而且毒副作用輕微，患者耐受性良好[14，17]。由于有如此高的有效率和安全性，美國FDA在缺乏Ⅲ期臨床研究結果的情況下，于2011年8月批準其用于治療具有ALK重排突變（如ALK陽性）的局部晚期或轉移性NSCLC患者，NCCN（2012.2）指南也推薦其用于治療ALK陽性的晚期NSCLC患者的一線治療。同時，一種使用FISH的新型診斷檢測方法也得到FDA批準，用于判斷具有ALK重排陽性的NSCLC患者[18]。

總之，有關晚期NSCLC靶向治療的研究是目前的熱點，也的確給患者帶來了明顯益處。ALK陽性是繼EGFR突變后第二個影響肺癌臨床實踐的分子分型，從研究到臨床應用僅僅用了3年的時間，它給我們帶來了重要的啟示：精確的靶點、恰當的藥物、特定的人群，這同時也應該是未來腫瘤靶向治療的主要方向，也是腫瘤個體化治療的重要標志。

[1] Jackman DM.Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients： results of an online tumor registry of clinical trials[J].Clin Cancer Res，2009，15（16）：5267-5273.

[2] Hirsch FR，PA.Bunn Jr.EGFR testing in lung cancer is ready for prime time[J].Lancet Oncol，2009，10（5）：432-433.

[3] Mok TS.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947-957.

[4] Zhou C.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （OPTIMAL，CTONG-0802）：a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study[J].Lancet Oncol，2011，12（8）：735-742.