晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展

郭其森 朱棟元

山東省腫瘤醫(yī)院 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東濟(jì)南 250117

在世界范圍內(nèi)，無(wú)論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌均居惡性腫瘤首位，一旦發(fā)現(xiàn)，約80%肺癌為晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，并且非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%。第三代新藥聯(lián)合鉑類(lèi)二藥化療方案是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但療效達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期，其總體有效率（RR）為25%～35%，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）4～6個(gè)月，中位總生存期（OS）8～10個(gè)月，患者似乎很難再?gòu)幕熤羞M(jìn)一步獲益。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的深入，靶向治療的研究和臨床應(yīng)用已成為當(dāng)前肺癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)，包括表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）、抑制腫瘤血管生成藥物、抗EGFR單克隆抗體以及棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制劑等等。2009年Jackman等[1]分析了5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，旨在研究EGFR和K-RAS突變對(duì)晚期NSCLC患者的影響，結(jié)果表明：無(wú)論是有效率還是生存期，TKI都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)當(dāng)前單純化療的水平，EGFR突變的NSCLC患者接受TKI治療的RR達(dá)67%，OS約為24個(gè)月。這使我們相信，靶向治療正在引領(lǐng)肺癌走向真正個(gè)體化治療的時(shí)代。基于此，現(xiàn)對(duì)當(dāng)前晚期NSCLC靶向治療的現(xiàn)狀總結(jié)如下。

1 EGFR-TKI

EGFR-TKI是目前NSCLC中最成熟和最重要的靶向治療手段，目前臨床正在應(yīng)用的有吉非替尼、厄洛替尼以及我國(guó)自主研發(fā)的埃克替尼。如上所述，TKI對(duì)EGFR突變的患者療效顯著，統(tǒng)計(jì)顯示：高加索人種肺癌EGFR突變率大約為10%，而亞裔人種EGFR突變率超過(guò)50%[2]。

美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN2012.2）指南推薦：厄洛替尼適用于EGFR突變患者的一線治療，這是基于IPASS研究的結(jié)論。Mok TS等[3]在這項(xiàng)三期隨機(jī)臨床研究中，將吉非替尼與紫杉醇/卡鉑方案對(duì)照用于一線治療晚期NSCLC，結(jié)果顯示EGFR突變患者接受吉非替尼治療，無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（24.9% versus 6.7%）還是有效率（71.2% versus 47.3%）均明顯優(yōu)于化療，而且副作用明顯減少。由于吉非替尼在美國(guó)沒(méi)有上市，作用機(jī)制相似的厄洛替尼被推薦用于EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療。2011年周彩存等[4]在OPTIMAL研究中也得出了相似的結(jié)論：EGFR突變的晚期NSCLC患者一線接受厄洛替尼治療較接受吉西他濱/卡鉑方案化療明顯延長(zhǎng)PFS（13.1個(gè)月versus 4.6個(gè)月）。EURTAC[5]是第一項(xiàng)比較EGFR-TKI與化療一線治療高加索裔EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的前瞻性、多中心、隨機(jī)的三期臨床研究，174例EGFR突變的肺癌患者隨機(jī)分為厄洛替尼組和標(biāo)準(zhǔn)化療組，結(jié)果證實(shí)厄洛替尼組的PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療組（9.7個(gè)月versus 5.2個(gè)月，P＜0.0001），高加索裔和亞洲人群中EGFR突變陽(yáng)性的肺癌患者同樣可以從TKI一線治療中明顯獲益。因此，NCCN和歐洲腫瘤年會(huì)（ESMO）指南均建議非鱗癌患者需要進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。而鱗癌患者由于EGFR突變率很低（＜4%），不建議常規(guī)檢測(cè)[6]。

對(duì)于未經(jīng)選擇的患者，一線接受TKI治療是否合理呢？2010年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）報(bào)道的TORCH研究[7]，比較了一線厄洛替尼/二線吉西他濱＋順鉑方案（試驗(yàn)組）versus一線吉西他濱＋順鉑/二線厄洛替尼方案（標(biāo)準(zhǔn)治療組），結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)組的生存期明顯延長(zhǎng)（10.8個(gè)月 versus 7.7個(gè)月），即化療明顯好于靶向治療。2011年ASCO報(bào)道的INNOVATIONS研究[8]對(duì)比了厄洛替尼/貝伐單抗 versus 健擇/順鉑/貝伐單抗一線治療非鱗癌NSCLC，結(jié)果表明化療組明顯優(yōu)于TKI組（OS為12.6個(gè)月 versus 16.3個(gè)月HR=1.39，P=0.0697；PFS為3.5個(gè)月versus 7.7個(gè)月，HR=1.77，P＜0.0001；）。因此，針對(duì)EGFR野生型和未知型患者，化療依然是其一線治療的最佳選擇，而一線選擇TKI治療是不合適的。

2 抗EGFR單克隆抗體

EGFR作為一個(gè)跨膜受體，在肺癌中的表達(dá)率為80%～85%，但其表達(dá)水平差異明顯。目前，臨床上應(yīng)用于肺癌的針對(duì)EGFR的單克隆抗體主要為西妥昔單抗。

Pirker R等進(jìn)行的FLEX 研究[9]中共納入了1125名EGFR表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，一線西妥昔單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱/順鉑組（試驗(yàn)組）與單純化療組（對(duì)照組）比較，試驗(yàn)組有效率要優(yōu)于對(duì)照組（36% versus 29%，P=0.012）；兩組PFS沒(méi)有差異；而主要研究終點(diǎn)OS兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（11.3個(gè)月 versus 10.1個(gè)月，P=0.04）。然而，試驗(yàn)組中3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少等副作用明顯增加。而且隨后的支持研究BMS099[10]（紫杉醇/卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗與單純化療比較）并未達(dá)到主要終點(diǎn) PFS（4.4 月 versus 4.24月，P=0.2358），而次要終點(diǎn)OS僅有獲益趨勢(shì)（9.69月 versus 8.38 月，P=0.1685 ）。因此有些學(xué)者認(rèn)為：FLEX研究結(jié)果雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但無(wú)臨床意義。考慮該方案給患者帶來(lái)的益處有限，同時(shí)患者又難以耐受毒副作用，NCCN指南把西妥昔單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案作為晚期NSCLC的一線治療選擇之一，但為2B類(lèi)推薦級(jí)別。

然而，Pirker R等[11]進(jìn)一步分析了FLEX 研究中的EGFR表達(dá)情況與臨床療效的相關(guān)性和安全性，結(jié)果表明：EGFR 高表達(dá)者OS 明顯優(yōu)于EGFR低表達(dá)者（12月versus 9.6月，P=0.011），而安全性沒(méi)有差異。雖然肺癌患者接受西妥昔單抗治療尚無(wú)需進(jìn)行合適靶點(diǎn)的檢測(cè)，但該研究為篩選出能從西妥昔單抗治療真正獲益的人群提供了有力證據(jù)。

3 腫瘤血管生成抑制劑

血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中都起著非常重要的作用，可以通過(guò)抑制血管生成達(dá)到“餓死腫瘤細(xì)胞”的目的，因此，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及受體也成了研究較為深入的靶向通路。

Sandler A等[12]在ECOG4599研究中共入組了878例非鱗癌NSCLC患者，隨機(jī)分為貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑組（試驗(yàn)組）和單純紫杉醇/卡鉑化療組（對(duì)照組），結(jié)果顯示加用貝伐單抗能患者中位生存期延長(zhǎng)2個(gè)月（12.3個(gè)月 versus 10.3個(gè)月，P=0.003），試驗(yàn)組1年生存率和2年生存率也明顯高于對(duì)照組（分別為51% versus 44%；23% versus 15%）。基于此，2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗 （Bevacizumab）應(yīng)用于局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLC患者，NCCN（2012.2）指南也推薦滿足適應(yīng)證的NSCLC患者一線應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合化療。這無(wú)疑為非鱗癌、無(wú)咯血的晚期NSCLC提供了一個(gè)較好的治療選擇，但考慮到患者生存期提高有限（2個(gè)月），貝伐單抗與其他靶向藥物之間的聯(lián)合可能會(huì)成為今后研究的重點(diǎn)。以抑制腫瘤血管生成為靶點(diǎn)之一的多靶點(diǎn)小分子藥物如索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼等在晚期NSCLC的研究中幾乎都是陰性結(jié)果。

4 EML4-ALK 抑制劑

ALK基因重排最初在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)，至今已有15年歷史。EML4編碼蛋白N-末端部分融合至ALK細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，重排為EML4-ALK，導(dǎo)致異常酪氨酸激酶表達(dá)。最近，EML4和ALK基因融合在肺癌患者中被發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK陽(yáng)性的NSCLC代表著一種獨(dú)特的NSCLC亞型，它能從ALK抑制劑中得到非常有效的治療[13]。據(jù)估計(jì)，EML4-ALK基因重排在西方國(guó)家肺癌患者中的發(fā)生率大約為2%～7%[14]，與EGFR突變相似的是，EML4-ALK基因重排也多發(fā)生在腺癌和非吸煙人群中，但更加年輕，而且多為男性，在符合條件的選擇性人群中EML4-ALK基因重排的發(fā)生率大約為30%。此外，在鱗癌和大細(xì)胞癌患者中往往檢測(cè)不到EML4-ALK基因重排，因此不推薦在該類(lèi)人群中常規(guī)檢測(cè)ALK[15]。EML4-ALK基因重排往往與EGFR突變相互排斥，因此，ALK抑制劑治療失敗后二線應(yīng)用TKI治療往往不會(huì)有效[15，16]。

Crizotinib作為針對(duì)ALK和MET酪氨酸激酶的小分子抑制劑，由于有明確的靶點(diǎn)和作用機(jī)制，其在Ⅱ期臨床研究中就顯示了良好的療效，對(duì)既往治療失敗的ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的有效率高達(dá)80%以上，患者胸痛、呼吸困難以及咳嗽等臨床癥狀能獲得顯著緩解，同時(shí)能延長(zhǎng)患者的生存期。而且毒副作用輕微，患者耐受性良好[14，17]。由于有如此高的有效率和安全性，美國(guó)FDA在缺乏Ⅲ期臨床研究結(jié)果的情況下，于2011年8月批準(zhǔn)其用于治療具有ALK重排突變（如ALK陽(yáng)性）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，NCCN（2012.2）指南也推薦其用于治療ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的一線治療。同時(shí)，一種使用FISH的新型診斷檢測(cè)方法也得到FDA批準(zhǔn)，用于判斷具有ALK重排陽(yáng)性的NSCLC患者[18]。

總之，有關(guān)晚期NSCLC靶向治療的研究是目前的熱點(diǎn)，也的確給患者帶來(lái)了明顯益處。ALK陽(yáng)性是繼EGFR突變后第二個(gè)影響肺癌臨床實(shí)踐的分子分型，從研究到臨床應(yīng)用僅僅用了3年的時(shí)間，它給我們帶來(lái)了重要的啟示：精確的靶點(diǎn)、恰當(dāng)?shù)乃幬铩⑻囟ǖ娜巳海@同時(shí)也應(yīng)該是未來(lái)腫瘤靶向治療的主要方向，也是腫瘤個(gè)體化治療的重要標(biāo)志。

[1] Jackman DM.Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients： results of an online tumor registry of clinical trials[J].Clin Cancer Res，2009，15（16）：5267-5273.

[2] Hirsch FR，PA.Bunn Jr.EGFR testing in lung cancer is ready for prime time[J].Lancet Oncol，2009，10（5）：432-433.

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[4] Zhou C.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （OPTIMAL，CTONG-0802）：a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study[J].Lancet Oncol，2011，12（8）：735-742.