抗腫瘤放射增敏劑的臨床研究進展

陸海鵬，農英高

(廣西民族醫院，廣西 南寧 530001)

放射治療是治療中晚期腫瘤的重要手段之一，其中影響放射效果最主要因素是實體瘤中存在的乏氧細胞，其對放射線的耐受性比氧細胞強2.5～4倍，因此常規劑量放射治療時，這部分細胞不能被殺死，限制了放射治療的效果，成為腫瘤復發和轉移的根源[1]。放射增敏劑是能夠增強生物體放射敏感性的一類物質，能降低乏氧細胞對放射線的抗性，提高腫瘤治愈率，對于臨床治療具有重要意義。現對放射增敏劑的研究進展綜述如下。

1 細胞毒類藥物

1.1 卡鉑

卡鉑為第2代鉑類抗腫瘤藥，作用機理與順鉑相同，而胃腸道及腎臟毒性明顯較低。卡鉑與順鉑的藥代動力學有差異，前者更適合作放射增敏劑[2]。其作用機制主要是引起靶細胞DNA的鏈間或鏈內交聯，破壞DNA而抑制腫瘤的生長，屬周期非特異性藥物;除細胞毒作用外還可抑制放射殺傷后腫瘤細胞的DNA修復，從而促進腫瘤細胞死亡，且不良反應小[3]。宋祥玉等[4]將180例食管癌患者隨機分為卡鉑+放射治療組(卡放組)和單純放射治療組(單放組)，近期療效結果顯示，卡放組的完全緩解率達52.2%，單放組為36.7%(P＜0.05);卡放組和單放組 5年生存率分別為22.2%和10%(P＜0.05)，差異有統計學意義。

1.2 紫杉醇類

紫杉醇是一種新型植物類抗微管藥物，國外研究已證明，其具有明顯放射增敏作用，并呈時間依賴性，與藥物濃度無相關性，并認為藥物濃度一旦達到細胞毒性作用水平后，提高放射增敏效應的主要因素取決于藥物作用時間的延長而不是藥物濃度的增加[5]。魏光敏[6]將45例手術不能切除的Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌的患者隨機分為小劑量紫杉醇加放射治療組(A組)和單純放射治療組(B組)進行治療，結果A組有效率為78.3%，B組有效率為 40.9%(P ＜0.05)，差異具有統計學意義。

多西他賽對多種腫瘤細胞有放射增敏作用，與放射治療、化學治療配合治療融合晚期鼻咽癌有較好療效，毒副反應較輕[7]。陳群等[8]將74例Ⅲ期非小細胞肺癌患者隨機分為放射治療同步多西他賽組和單純放射治療組，結果兩組有效率分別是81.1%和 75.7% ，而完全緩解率分別是 32.4% 和 10.8%(P ＜ 0.05)。葛小林等[9]將48例不能手術或拒絕手術的中晚期食管癌患者隨機分成增敏組和單放組，每組24例，增敏組在放射治療的同時給予多西紫杉醇15 mg/(m2×周)，連用6周，兩組放射治療方法相同。結果低劑量多西紫杉醇聯合放射治療可以提高中晚期食管癌的局部控制率，說明低劑量多西紫杉醇可以起到放射增敏作用。

1.3 嘧啶類似物

吉西他濱為新一代胞嘧啶核苷酸衍生物，是一種新型的細胞同期特異性抗腫瘤藥物，其放射增效機制可能與抑制DNA雙鏈斷裂修復有關[10]。胡健莉等[11]將47例中晚期宮頸癌患者分為2組，A組22例給予放射治療加吉西他濱，B組25例給予單純放射治療，用免疫活化SP法測定微血管密度(MVD)，TUNE法檢測癌組織凋亡標記指數(ALI)。結果A組MVD表達降低的程度(1 600根/mm2)明顯高于B組(200根/mm2)，P＜0.01;A組誘導 ALI增加 0.57%，明顯高于 B 組的 0.24%(P ＜0.05)。提示吉西他濱增敏劑使宮頸癌放射治療早期血管生成減少，細胞凋亡增加，局部腫瘤體積縮小的速度加快。

1.4 DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制藥劑

羥基喜樹堿為DNA合成抑制劑，作用機制為抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ，聯合放射治療時，能使DNA鏈斷裂，并阻礙斷裂點的修復，有利于凋亡程序的啟動[12]。張玉田等[13]的研究表明，羥基喜樹堿用于治療局部晚期非小細胞肺癌，能提高近期療效、1年生存率和局控率，減少遠處轉移率，且不增加相關毒性，是一種安全有效的治療方法。曾凡玉等[14]觀察了59例無遠處轉移的鼻咽癌患者，羥基喜樹堿加放射治療組和單純放射治療組3年生存率分別為 82.8%和 17.2%，局部復發率分別為 76.7%和 26.7%，腫瘤消退率分別為96.6%和80%(P＜0.05)，說明羥基喜樹堿是一種安全的抗癌藥，與放射治療聯合應用能增強療效。

1.5 表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼對EGFR高表達的胃癌細胞具有一定放射治療增敏作用，可降低胃癌細胞增殖能力，并可誘導細胞凋亡，改變細胞周期分布，因而在進展期胃癌的輔助治療中，放射治療聯合EGFR靶向藥物具有一定的應用前景，值得深入研究[15]。

2 硝基咪唑類藥物

注射用甘氨雙唑鈉是我國研制的具有自主知識產權的國家一類抗癌新藥，被稱為“Chinese Miso”(中國咪唑，簡稱 CMNa)。甘氨雙唑鈉是一種低毒、高效的新型增效劑，能和腫瘤細胞的化學結構相連，組成一個新結構，對腫瘤細胞的蛋白質、核酸和DNA均有殺傷作用。其作用機制為:腫瘤細胞受照射后，核酸、蛋白質中的電子發生長軸轉移，分子極化，甘氨雙唑鈉的親電子作用能夠捕獲腫瘤細胞受損分子上的電子，形成分子陽離子自由基，使損傷固定;另外，甘氨雙唑鈉能抑制DNA修復酶，進一步抑制受損DNA分子的修復及腫瘤細胞的修復，特別是通過抑制腫瘤乏氧細胞的潛在致死損傷修復和亞死損傷修復，從而提高對射線及化學治療藥物的敏感性，增強對乏氧細胞的殺滅作用，進而提高腫瘤患者的完全緩解率[16]。Ⅲ期臨床試驗中，選擇402例頭部、食管和肺部腫瘤患者，隨機分成試驗組(268例)和單純放射治療組(134例)，用常規放射治療方案加甘氨雙唑鈉對照品(800 mg/m2，用生理鹽水稀釋溶解)30 min內靜脈滴注，1 h內進行常規放射治療，每周用藥3次;結果表明，試驗組的腫瘤治療有效率為41.2% ，單純放射治療組有效率為 54.8%(P=0.001 2)，且毒性小，具有很好的放射增敏作用[17]。顧紅芳等[18]觀察57例經病理學確診的食管癌患者，放射治療加用甘氨雙唑鈉組和單放組的完全緩解率分別為 55.26% 和 26.32%(P ＜ 0.05)，表明甘氨雙唑鈉具有較好的放射增敏效果。張景偉等[19]將206例腫瘤患者隨機分為兩組，結果放射治療加用甘氨雙唑鈉組和單放組的完全緩解率分別為 49.6%和 32.1%(P ＜0.05)，且達到完全緩解和部分緩解增敏所用放射劑量明顯少于單放組。葛方紅等[20]將52例經病理學確診的鼻咽癌隨機分為試驗組(甘氨雙唑鈉+常規放射治療)和對照組(單純常規放射治療)，結果試驗組的鼻咽部原發灶和頸淋巴轉移灶完全緩解率分別為88.5%和80.8%，高于對照組的 65.4%和 57.7%，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05);試驗組達到完全緩解和部分緩解的照射劑量低于對照組，鼻咽部原發灶和頸淋巴轉移灶療效達時的放射增敏比為1.24和1.20。可見，甘氨雙唑鈉對鼻咽癌放射治療有一定增敏作用，可提高近期療效。劉建民等[21]將46例經病理學確診的Ⅲ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者均分為試驗組(A組，放射治療加甘氨雙唑鈉)及對照組(B組，單純放射治療)，兩組放射治療方法相同，A組在放射治療的同時加用甘氨雙唑鈉(800 mg/m2)，每周3次至療程結束;B組為單純放射治療，結果A組的有效率為82.6%，顯著高于B組的52.2%(P＜0.05)。可見，甘氨雙唑鈉對局部晚期非小細胞肺癌有放射增敏作用，可提高有效率。

3 中藥制劑

3.1 馬藺子提取物馬藺子素

其商品名為安卡，在國內已經被批準上市。單娟等[22]收集120例惡性腫瘤患者，應用馬藺子素合并放射治療對食管癌、肺癌進行放射增敏的前瞻性研究，結果顯示馬藺子素對放射增敏的近期療效顯著，綜合組完全緩解率為66.67%，單放組完全緩解率為35.00%，差異具有統計學意義;食管癌、肺癌及淋巴結有轉移者，遠期療效均有不同程度的提高。李曙平等[23]將158例經病理學證實為鼻咽癌的患者隨機分為馬藺子素聯合放射治療組(治療組)和單純放射治療組(對照組)，兩組放射治療方法、劑量相同，治療組在放射治療的同時服用安卡110 mg/次，2次/d，直至放射治療結束。結果治療組遠期生存率明顯高于對照組(P＜0.05);治療組復發率為17.95%，明顯低于對照組的32.50%(P＜0.05);治療組死于局部復發者亦明顯低于對照組，分別為11.10% 和 28.75%(P ＜0.05)。可見，馬藺子素聯合放射治療鼻咽癌，能明顯提高鼻咽癌的局部控制率，減少局部復發率和提高遠期生存率，同時未增加正常組織的放射損傷。

3.2 漢防己甲素

漢防己甲素主要存在于千金藤屬植物粉防己的根中，為雙芐基異喹啉類衍生物。曹遠東等[24]將112例鼻咽癌患者隨機分為治療組和對照組，治療組服用漢防己甲素，每次40 mg，3次/d，直至放射治療結束，放射治療采用6MV－X線常規分割外放射治療。對照組單純放射治療，放射治療結束后1個月鼻咽部復查評價療效，近期有效率治療組為 89.3%，對照組為69.6%(P＜0.05)。

3.3 三氧化二砷(As2O3)

三氧化二砷是中藥砒霜的主要成分，對卵巢癌、宮頸癌等腫瘤的放射治療具有增敏效應[25－26]。

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