11例甲型H1N1流感危重癥患者的證候傳變與細胞免疫的相關(guān)性研究

袁成民，蘇 良，楊 鉑，吳諳詔，陳士俊

(濟南市傳染病醫(yī)院，濟南 250021)

甲型HlN1流行性感冒是由變異后的新型甲型H1N1流感病毒所引起的急性呼吸道傳染病。患者和無癥狀感染者為主要傳染源，一般認為多數(shù)患者預后良好。有資料顯示，甲型流感病毒(IAV)感染可以導致機體淋巴細胞數(shù)量的減少[1～3]，進一步對危重癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，外周血T及B淋巴細胞均有明顯的減少[1、2]。我們在臨床發(fā)現(xiàn)，血氧飽和度低，肺部炎性病變突出。但是由于危重癥患者變癥較多，救治成功率低，死亡率高，尤其是孕婦、產(chǎn)婦、患有糖尿病、冠心病、哮喘等基礎(chǔ)疾病者更是如此，目前的中藥療效不著，亦不能逆轉(zhuǎn)病情的進展。因此，有必要復習中醫(yī)溫病學理論，討論甲型H1N1流感危重癥患者的證候傳變與細胞免疫的相關(guān)性。本文分析了我院收治的11例甲型H1N1流感危重癥患者及13例輕癥患者的部分免疫學指標、氧飽和度及肺臟的影像學變化，獲得了許多未曾發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，現(xiàn)將資料總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集2009年5月至2009年12月在濟南市傳染病醫(yī)院住院治療的甲型H1N1流感危重癥確診患者11例，其中男性6例，女性5例，年齡最大者68歲，最小者19歲，平均年齡43.36歲±21.04歲，平均住院時間19.90d±9.53d，血氧飽和度(%)73.76±11.57;甲型H1N1流感輕癥患者13例，其中男7例，女6例，年齡最大者39歲，最小者9歲，平均年齡21.85歲±11.22歲，平均住院時間8.53d±2.5d。所有病例均經(jīng)RT-PCR病毒學檢測方法確診為甲型H1N1流感，符合衛(wèi)生部頒布的《甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)》的診斷標準[4]。

1.2 資料分組

以13例流感輕癥作為對照組，將11例甲型H1N1流感危重癥患者作為觀察組。11例患者中有5例在高熱大于3d、咳嗽、咳吐膿痰、血痰或血水;或胸痛;呼吸頻率快、呼吸困難、口唇紫紺、神志改變;或反應遲鈍、嗜睡、躁動等基礎(chǔ)上，伴有影像學檢查有肺炎征象并出現(xiàn)呼吸衰竭，應用呼吸機輔助正壓呼吸，在心電監(jiān)護的基礎(chǔ)上經(jīng)積極搶救病情好轉(zhuǎn)出院。6例在重癥的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)呼吸衰竭、感染中毒性休克、多臟器功能不全，影像學檢查肺炎征象持續(xù)存在或加重，應用呼吸機輔助正壓呼吸，在心電監(jiān)護的基礎(chǔ)上經(jīng)搶救無效死亡。

1.3 觀察方法及指標

2組均使用SIEMENS公司ADVIA120血細胞分析儀檢測外周靜脈血淋巴細胞、淋巴細胞比率;BD公司FACSCanto流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群;日本光電工業(yè)株式會社生產(chǎn)的BSM4111型心電監(jiān)護儀監(jiān)測血氧飽和度。輕癥組入院后、危重癥患者在確診后開始觀察。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，對甲型H1N1流感危重癥患者與輕癥對照組之間的數(shù)據(jù)應用t檢驗，P ＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組甲型H1N1流感患者外周血淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞比率及T細胞亞群的比較甲型H1N1流感危重癥組外周血淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞比率及T淋巴細胞CD3+TCD4+T、CD8+T細胞絕對值較輕癥有明顯降低，差異存在顯著性(P＜0.05)。

表1 2組患者外周血淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞比率及T細胞亞群的比較

2.2 危重癥患者不同轉(zhuǎn)歸的T細胞亞群比較

表2顯示，危重癥甲型H1N1流感患者中，好轉(zhuǎn)病例與死亡病例因樣本較少雖無統(tǒng)計學意義，但外周血淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞比率、CD3+T、CD4+T、CD8+T細胞絕對值均低于好轉(zhuǎn)病例。

表2 危重癥患者不同轉(zhuǎn)歸的T細胞亞群比較

2.3 典型的危重癥患者肺部影像演變

圖A～D顯示，胸片所示為年齡44歲的女性危重癥患者2009年11月20～30日住院期間的演變，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院。A片顯示:雙肺散在分布、密度不均勻的斑片狀磨玻璃樣陰影，邊緣不清，靠近膈肌明顯變實，右側(cè)為著;B片顯示:雙肺散在分布、密度不均勻的斑片狀磨玻璃樣陰影，邊緣不清，除右肺下野實變外，左肺亦有所累及;C片顯示:雙肺散在分布、密度不均勻的斑片狀磨玻璃樣陰影，邊緣不清，雙肺中下肺野明顯變實，右側(cè)為著，提示病情進展;D片顯示:雙肺散在分布、密度不均勻的斑片狀磨玻璃樣陰影，邊緣不清，雙肺實變影漸消散，提示炎癥吸收，病情向愈。

3 討論

甲型H1N1流感病毒屬于正粘病毒科，甲型流感病毒屬。從臨床來看，傳播途徑都從口鼻而入，病位在肺系衛(wèi)表，有時直中氣分。輕癥正可勝邪，短期內(nèi)熱退咳減而自愈。重者繼續(xù)深入，3d～5d左右加重，入營入血發(fā)生傳變進而形成重癥甚至危重證候。根據(jù)甲型H1NI流感臨床經(jīng)過和發(fā)病特點，基本的病因性質(zhì)當屬“風熱毒邪、疫毒、癘氣”范疇，其證候特點可分為風熱襲表、毒熱閉肺、毒傷肺絡、津血外溢、毒邪內(nèi)陷、內(nèi)閉外脫。主要表現(xiàn)為高熱不退、胸腹灼熱、咳嗽加劇、干咳無痰、喘促胸悶、舌紅、舌苔黃膩、脈沉實。若毒熱損傷肺絡，耗氣傷津，氣不攝津，氣不攝血，迫使津血外滲，影響肺之宣發(fā)、肅降功能，可見唇甲青紫、喘憋迫促或氣息微弱難以接續(xù)，不得不借助呼吸機以維持通氣、換氣?？韧虑逑∨菽?，神疲乏力，動則汗出。X光片出現(xiàn)雙肺炎性滲出明顯，形成邪盛正衰、正氣無力抗邪的局面。

在治療上宗葉天士《溫熱論》:“大凡看法，衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血;在衛(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣，入血直須涼血散血?！睉勉y翹散或桑菊飲加減治療輕癥患者，多能取得滿意的療效，短期內(nèi)可痊愈出院。但對于毒邪內(nèi)陷，津血外滲、內(nèi)閉外脫之證，個別病例曾經(jīng)應用麻杏石甘湯、白虎加人參湯加涼血散血藥物，仍不能挽救病人生命。這也進一步說明當病情短期內(nèi)發(fā)展到咳吐血痰或口鼻涌出大量清稀泡沫樣血水，預示病情危重，難以救治。這在吳鞠通《溫病條辨·卷一·上焦》第十一條已有相關(guān)記載:“太陰溫病，血從上溢者，犀角地黃湯和銀翹散主之……若吐粉紅色血水者死不治……粉紅色血水非血非液，實血與液交迫而出，有燎原之勢，化源速絕……化源絕乃溫病第一死法。”吳鞠通認為這是死證，雖列犀角地黃湯和銀翹散但不能治愈。這一傳變過程也符合“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌钡牟C理論。

為此，我們對于危重癥的發(fā)展規(guī)律和預后判斷，除分析臨床癥狀的動態(tài)變化外，還總結(jié)了外周血淋巴細胞、淋巴細胞亞群、血氧飽和度和肺部炎癥的變化等。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲型H1N1流感患者的外周血淋巴細胞計數(shù)、CD3+T、CD4+T、CD8+T細胞的絕對值均有明顯下降，提示甲型H1N1流感患者的免疫狀態(tài)是降低的，尤其是細胞免疫功能的抑制更為明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)，危重癥患者的淋巴細胞比率、淋巴細胞絕對值及CD3+T、CD4+T細胞、CD8+T細胞絕對值、血氧飽和度均明顯低于輕癥患者。X光胸片提示，雙肺散在分布密度不均勻的斑片狀磨玻璃樣陰影，邊緣不清且雙肺中下肺野實變影。在危重癥患者中，死亡病例的淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞比率、CD3+T、CD4+T、CD8+T細胞絕對值均低于好轉(zhuǎn)病例。因此可以說，溫熱邪毒深入營血或逆?zhèn)餍陌鸬牟±碜兓c患者淋巴細胞計數(shù)及T細胞亞群、血氧飽和度、肺部炎性滲出、出血的變化有著直接的相關(guān)性，可以預測患者的轉(zhuǎn)歸。

由此可見，甲型H1N1流感患者的中醫(yī)學病機傳變是伴隨著癥狀的持續(xù)加重、機體免疫功能的嚴重下降、血氧飽和度的降低、肺組織嚴重滲出和出血而進行的。中醫(yī)學認為，“正氣存內(nèi)、邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。尤其是6個死亡病例，有4例年齡在60歲以上，并伴有冠心病、糖尿病、慢支。平素正氣內(nèi)虛，適逢病毒侵擾，使正氣進一步耗損而出現(xiàn)變證，入營入血，雖然沒有發(fā)現(xiàn)全身性的營血證候，但有口鼻涌出血水，也應屬于血分病變。另有5例危重癥患者由于沒有基礎(chǔ)疾病，經(jīng)過蓮花清瘟膠囊、奧司他韋抗病毒，并發(fā)感染者抗感染、對癥支持療法、無創(chuàng)機械正壓通氣，最終正勝邪退，諸癥逐漸改善并好轉(zhuǎn)出院。表2顯示，好轉(zhuǎn)患者的淋巴細胞計數(shù)、CD3+T、CD4+T、CD8+T絕對值均明顯高于死亡患者。典型的X光胸片可以看到，肺組織炎癥在經(jīng)過10余天的相持階段后，大片狀陰影有所消散，由此可見溫熱邪毒傳入營血的危重階段，淋巴細胞的變化可以預測疾病的轉(zhuǎn)歸，同時也指導我們在此階段科學的制定方案，采用中西醫(yī)結(jié)合扶正祛邪并舉，促使病情康復，最大限度地降低死亡率。

總之，甲型H1N1流感病毒感染后的轉(zhuǎn)歸與溫熱病病邪的傳變層次(衛(wèi)氣營血)、傳變模式(順傳或逆?zhèn)?及機體的免疫狀態(tài)有密切相關(guān)性;甲型H1N1流感危重癥組外周血淋巴細胞、CD3+T、CD4+T、CD8+T細胞絕對值、血氧飽和度降低，臨床癥狀及肺部炎癥的持續(xù)存在，機體細胞免疫功能低下可能是患者肺部炎性滲出、出血、多臟器衰竭的重要原因，從而揭示了溫熱病理論對甲型H1N1流感患者的發(fā)病規(guī)律、預后判斷、指導治療仍有重要的指導意義。

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[3]Lewis D E，Gilbert B E，Knight V.Influenza virus infection induces functional alterations in peripheral blood lymphocytes[J].J Immunol，1986，137:3777-3781.

[4]中華人民共和國衛(wèi)生部.甲型H1N1流感診療方案[J].3版.中華臨床感染病雜志，2009，2(5):257-259.