頭孢哌酮-舒巴坦治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎36例

張朝暉， 鐘建華， 張 蓉， 瞿星光， 龔 勛， 周 剛， 曾 超， 李靈豐， 姚 玲

頭孢哌酮-舒巴坦治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎36例

張朝暉， 鐘建華， 張 蓉， 瞿星光， 龔 勛， 周 剛， 曾 超， 李靈豐， 姚 玲

目的探討國產頭孢哌酮-舒巴坦治療ICU泛耐藥（PRD）鮑曼不動桿菌導致的醫院獲得性肺炎（HAP）的臨床療效，為合理應用抗菌藥物提供指導。方法宜昌市中心醫院ICU 2010年6月—2011年12月36例痰培養細菌藥敏試驗提示PDR鮑曼不動桿菌感染HAP患者，使用國產頭孢哌酮-舒巴坦3.0 g，每6小時1次靜脈滴注或2.25 g，每6小時1次靜脈滴注（存在腎功能不全時）。療程至少7 d，治療結束后，對患者臨床療效、細菌學療效、不良反應回顧并進行統計學分析。結果36例患者經治療后20例臨床有效，10例進步，6例無效，總有效率55.5%。15例患者細菌得到清除，清除率為41.6%。平均療程 （14.3±5.6）d，僅4例出現不良反應（4／36），占11.1%。結論根據該院鮑曼不動桿菌分離株的耐藥特點，提高頭孢哌酮-舒巴坦劑量治療ICU PDR鮑曼不動桿菌導致的HAP具有一定療效，且不良反應少。

泛耐藥鮑曼不動桿菌； 頭孢哌酮-舒巴坦； 醫院獲得性肺炎

近年來，隨著抗生素的廣泛應用，鮑曼不動桿菌已成為醫院獲得性肺炎 （hospital-aquired pneumonia，HAP）感染的主要病原菌，尤其是出現泛耐藥（PDR）鮑曼不動桿菌的感染使臨床治療困難［1］。本課題回顧分析了使用國產頭孢哌酮-舒巴坦治療36例PDR鮑曼不動桿菌導致的HAP患者，取得良好效果，現報道如下。

材料與方法

一、病例來源

選擇我院重癥醫學科2010年6月—2011年12月泛耐藥鮑曼不動桿菌感染（HAP）患者36例，其中呼吸機相關性肺炎（VAP）10例。

二、診斷標準

參考衛生部2001年發布的醫院感染診斷標準［2］、美國胸科協會（ATS）和美國感染性疾病協會（IDSA）于2005年聯合發布的關于HAP的診治指南［3］。36例患者均符合HAP診斷標準：咳嗽、咳痰、氣急、胸痛、發熱及肺部啰音等呼吸道感染的臨床表現；X線胸片顯示炎性改變；痰培養連續2次檢出鮑曼不動桿菌。

三、細菌分離、培養鑒定及藥敏試驗

所有患者均在早期進行痰細菌學檢查，自助咳痰、一次性吸痰管或纖維支氣管鏡氣管插管吸痰。取痰后行顯微鏡檢查，如鏡下白細胞＞25個／低倍視野，而鱗狀上皮細胞＜10個／低倍視野，為合格痰標本。細菌鑒定方式與步驟按衛生部醫政司編寫的《全國臨床檢驗操作規程》進行培養分離鑒定，由我院檢驗科微生物研究室完成，藥敏試驗采用OXOID紙片擴散法進行。結果判斷標準參照CLSI 2005年的臨界值判定敏感、耐藥、中介［4］，數據分析時將中介歸為耐藥。36例患者均進行連續痰細菌培養，所有患者經3次或以上痰培養確認為鮑曼不動桿菌生長。

四、給藥方法

接受頭孢哌酮-舒巴坦 （深圳致君制藥有限公司，0.75 g／瓶，頭孢哌酮 ∶舒巴坦 ＝500 mg∶250 mg）3.0 g，每6小時1次靜脈滴注；或2.25 g，每6小時1次靜脈滴注（存在腎功能不全時）。療程至少7 d，如臨床體征和（或）癥狀未改善，最長至21 d。如初始為經驗性治療，體外藥敏試驗結果前治療時間亦計算在內。患者如合并其他細菌及真菌感染，則同時給予相應治療。有以下情形者予排除：①有青霉素或頭孢菌素類抗生素過敏者；②嚴重肝腎功能衰竭，肌肝清除率＜30 m L／min或需要血液透析者；③用藥過程因故中斷治療，未能完成預定療程者。

五、療效及不良反應的評價

治療結束后第7天，根據衛生部頒布的抗菌藥物臨床研究指導原則［5］，臨床療效按痊愈、顯效、進步和無效4級評定，痊愈和顯效合計為臨床有效。細菌學療效按病原菌清除、部分清除、未清除、替換和再感染5級評定。不良反應則按與藥物的關系分為肯定有關、可能有關、可能無關、肯定無關、無法評價5級評定，其中肯定有關和可能有關記為不良反應，并計算不良反應率。總有效率＝（痊愈例數＋顯效例數）／總例數×100%。

六、統計學分析

記錄患者臨床癥狀、體征、不良反應、實驗室及影像學結果，統計學描述患者臨床有效率、細菌清除率。應用SPSS 11.0統計軟件進行統計、分析，計數資料采用χ2檢驗；計量資料采用t檢驗，比較細菌清除率采用Disher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

共計36例患者，其中呼吸機相關性肺炎10例。男21例，女9例；年齡29～72歲，平均（52.6±8.9）歲。

所調查的36例患者，ICU平均住院時間＞15 d，15～20 d 18例，21～30 d 16例，＞30 d 2例。

二、基礎疾病及誘發因素

36例患者中原發病感染性休克10例，多發傷7例，重癥肺炎5例，腦血管意外8例，心肺復蘇術后3例，其他3例。合并基礎疾病情況：8例合并高血壓病，4例合并冠心病，7例合并糖尿病，3例合并慢性腎功能不全。治療前應用抗生素情況：36例患者在治療前均使用抗生素靜脈滴注，其中10例應用碳青霉烯類抗生素，12例應用第三代頭孢菌素，10例應用第四代頭孢菌素，4例應用其他種類抗生素。共有12例行有創機械通氣，感染距接受有創機械通氣治療平均（6.4±3.6）d。

三、臨床表現

本組病例均有發熱，體溫＞38.0℃，多為不規則熱或弛張熱；咳嗽、咳痰32例（88.8%）；呼吸困難18例（50.0%）；咯血4例 （11.1%）；肺部出現干、濕啰音30例（83.3%）；肺部出現哮鳴音12例（33.3%）；有低氧血癥者 12例（33.3%）；伴有胸腔積液者8例（22.2%）。實驗室檢查結果：36例患者中白細胞計數升高者（＞10.0×109／L）24例（占66.6%），降低者（＜4.0×109／L）6例（占16.6%）。中性粒細胞比率升高者（＞0.75）30例（占83.3%），降低者（＜0.45）2例（占5.5%）。肺部影像學改變36例患者行X線胸片和（或）肺CT掃描，X線胸片和（或）肺CT掃描表現為肺內散在小片狀陰影者18例（占50.0%），呈大片狀陰影者12例（占33.3%），肺紋理增多紊亂者6例（16.6%）；間質性肺炎改變3例（8.3%）。

四、藥敏試驗結果

本組患者發現2種或2種以上細菌生長者10例（占27.7%），其中合并有銅綠假單胞菌生長3例，肺炎克雷伯菌2例，金葡菌1例，大腸埃希菌4例。體外藥敏試驗提示連續2次PDR鮑曼不動桿菌陽性，對頭孢哌酮-舒巴坦中介，僅多黏菌素敏感。PDR定義為對現有的（除多黏菌素外）所有抗菌藥物耐藥。

五、臨床療效

36例患者經治療后，20例臨床有效，其中痊愈8例，顯效12例，10例進步，6例無效，總有效率55.5%。6例無效患者中，2例死亡，占5.5%。

六、細菌學療效

治療開始前共獲得PDR鮑曼不桿菌36株。治療7 d后進行細菌培養，共獲得PDR鮑曼不動桿菌21株。PDR鮑曼不動桿菌清除率為41.6%（15／36）。

七、安全性評價

出現不良反應4例（4／36），占11.1%，表現為輕微腹瀉1例，血小板略下降1例，丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶一過性升高2例。患者均未退出觀察。

討 論

鮑曼不動桿菌是一種革蘭陰性條件致病菌，我院ICU感染的鮑曼不動桿菌占全院的59.4%，ICU內鮑曼不動桿菌的耐藥率均明顯高于非ICU。ICU內鮑曼不動桿菌主要感染患者呼吸道，其對頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率最低，為36.7%，對其他抗菌藥物的耐藥率均 ＞90.0%［6］，對所有常用抗菌藥物都耐藥的PDR鮑曼不桿菌感染國內往往無抗菌藥物可選。

PDR鮑曼不動桿菌耐藥機制可單獨作用或協同作用而產生交叉耐藥性和多重耐藥性。由喹諾酮耐藥決定區域的基因發生突變后編碼DNA解旋酶結構改變而引起對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥。由抗生素誘導細菌產生β內酰胺酶而對β內酰胺類抗生素耐藥。由產生多種氨基糖苷修飾酶而對氨基糖苷類抗生素耐藥。由產生碳青霉烯酶而對碳青霉烯類抗生素耐藥。不動桿菌中碳青霉烯酶基因、氨基糖苷修飾酶基因通常位于一個整合元件中而介導多重耐藥［7］。

對于PDR鮑曼不動桿菌的治療策略，國外多主張聯合治療［8］。已報道的聯合用藥方案很多，臨床效果也評價不一，但國內尚無公認的確切聯合治療策略。因此，臨床上治療PDR不動桿菌感染面臨很大困難。由于流行區域不同，其耐藥模式也多樣，這要求加強地方性細菌耐藥監測工作，為臨床治療提供指導。本次試驗痰培養體外藥敏試驗36株鮑曼不動桿菌對現有的 （除多黏菌素外 ）所有抗菌藥物耐藥，對頭孢哌酮-舒巴坦中介。故我們嘗試提高頭孢哌酮-舒巴坦劑量來治療PDR鮑曼不動桿菌所致的醫院獲得性肺炎。分析本研究選用的治療方案有一定療效的原因在于細菌產生的β內酰胺酶活性多能被舒巴坦不可逆結合而使其失活，從而強效抑制β內酰胺酶，舒巴坦的保護作用使頭孢哌酮的β內酰胺環逃逸β內酰胺酶水解，對不動桿菌菌株表現出抗菌協同作用和相加作用。此外舒巴坦還直接作用于細菌PBP2（作用靶位不同），對不動桿菌有獨特的殺菌能力，隨著舒巴坦濃度的增加，被抑制的不動桿菌累計比率也逐漸升高。當舒巴坦濃度為8 mg／L時，約90%不動桿菌得到抑制，也就可以推測舒巴坦的 MIC90約為8 mg／L［9］。本組患者都對頭孢哌酮-舒巴坦中介。故我們使用大劑量頭孢哌酮-舒巴坦3.0每6小時1次或2.25 g每6小時1次靜脈滴注（存在腎功能不全時）。療程至少7 d，36例患者經治療后，總有效率55.5%。PDR鮑曼不動桿菌清除率為41.6%，未見明顯不良反應，本研究結果顯示PDR鮑曼不動桿菌引起的感染并非無藥可治。針對該菌的耐藥特點，提高頭孢哌酮-舒巴坦劑量治療ICU PDR鮑曼不動桿菌導致的HAP顯示出一定療效，且費用相對較低，不良反應少，可為我國廣大基層醫院PDR鮑曼不動桿菌引起的HAP治療提供參考。

［1］ 汪復.2006年中國CHINET細菌耐藥性監測［J］.中國感染與化療雜志，2008，8（1）：1-9.

［2］ 中華人民共和國衛生部.醫院感染診斷標準（試行）［J］，中華醫學雜志，2001，8（5）：314-320.

［3］ American Thoracic Society：Infectious Diseases Society of A-merica.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired ventilator associated and health care associated pneumonia［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（4）：388-416.

［4］ Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing［S］.M100-115，15th informational supplement.Wayne，PA：CLSI.2005.

［5］ 王瑤，徐英春.2004—2005年中國CHINET鮑氏不動桿菌耐藥性分析［J］.中國感染與化療雜志，2007，7（4）：279-282.

［6］ 余良芳，李元君，劉江美.重癥監護病房鮑氏不動桿菌的分布及耐藥性分析［J］.中華醫院感染學雜志，2011，21（16）：3500-3501.

［7］ 袁星，沈繼錄，徐元宏.鮑曼不動桿菌對喹諾酮類藥物耐藥機制的研究進展［J］.現代檢驗醫學雜志，2010，25（3）：157.

［8］ Bassetti M，Repetto E，Righi E，et al.Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiinfections［J］.J Antimicrob Chemother，2008，61（2）：417-420.

［9］ Karageorgopoulos DE，Kelesidis T，Kelesidis I，et al.Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant（including carbapenem-resistant）Acinetobacter infections：a review of the scientific evidence［J］.J Antimicrob Chemother，2008，62（1）：45-55.

Cefoperazone-sulbactam in the treatment of the hospital-acquired pneumonia caused by pandrug-resistantAcinetobacterbaumannii：a report of 36 cases

ZHANGZhaohui，ZHONGJianhua，ZHANGRong，QUXingguang，GONGXun，ZHOUGang，ZENGChao，LILingfeng，YAOLing. （DepartmentofCriticalCareMedicine，TheFirstCollegeof ClinicalMedicalScience；ThreeGorgesUniversity；YichangCentralPeople′sHospital；HubeiYichang443003，China）

ObjectiveTo evaluate the clinical effect of large dose of cefoperazone-sulbactam on hospital-acquired pneumonia（HAP）caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，so as to support the reasonable use of antibacterial agents.MethodsA total of 36 patients in the ICU were confirmed as HAP caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumanniiby way of sputum culture and susceptibility testing from June 2010 to December 2011.These patients were treated with cefoperazone-sulbactam 3.0 g or 2.25 g（if renal insufficiency），IV infusion，every 6 hours，for at least 7 days.The clinical efficacy，bacteriological efficacy and adverse reactions were well recorded and analyzed retrospectively.ResultsThe HAP was cured in 20 patients，improved in 10 patients，ineffective in 6 patients after treatment with cefoperazone-sulbactam.The overall efficacy rate was 55.5%.The bacterial pathogen was cleared in 15 of the 36 patients（41.6%）.The mean duration of treatment was 14.3±5.6 days.Adverse reactions were observed in only 4 patients（11.1%）.ConclusionsHigh dose cefoperazone-sulbactam has showed good therapeutic effect on the HAP caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumanniiwith few adverse reactions.It may be one of the best choices for the HAP caused by pandrug resistantA.baumanniiin ICU.

pandrug resistantAcinetobacterbaumannii； cefoperazone-sulbactam； hospital-aquired pneumonia

R978.11

A

1009-7708（2012）06-0416-03

三峽大學第一臨床醫學院宜昌市中心人民醫院重癥醫學科，湖北宜昌 443003。

張朝暉（1969—），男，副主任醫師，學士，主要從事重癥醫學臨床及教學工作。

鐘建華，E-mail：zhongjianhua＿001＠163.com。

2012-03-09

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