胺碘酮注射液致急性肝損害1例

張立志

吉林省四平市第一人民醫院心內科，吉林四平 136001

本文報道了PCI術后患者需長期應用他汀類藥物強化降脂、穩定冠狀動脈粥樣斑塊，但在治療期間出現嚴重室性心律失常，考慮到心功能差等原因給予靜脈注射胺碘酮注射液，用藥后出現嚴重肝損害，此時必須停用所有可能損害肝功能的藥物，但對于存在多種心血管危險因素的患者來說，停用他汀類藥物有可能導致冠狀動脈粥樣斑塊不穩定，乃至斑塊破裂形成血栓，發生心血管意外事件，所以判斷肝損害的元兇是胺碘酮注射液還是他汀類藥物至關重要。以上病例的治療過程，由于判斷準確處理及時，既及時阻止了胺碘酮導致肝損害的進一步加重，又準確排除了他汀類藥物導致肝損害的嫌疑，繼續強化降脂、穩定冠狀動脈粥樣斑塊的治療。現報道如下：

1 臨床資料

患者，男，72歲，以“發作性胸痛1年余，再發伴心悸2 d”為主訴入院。于2010年2月因突發胸骨后悶痛不緩解來院就診，診斷為“急性冠脈綜合征”并行急診PCI術（經皮冠狀動脈成形術），術中冠狀動脈造影顯示“前降支中段100%閉塞，右冠脈彌漫動脈粥樣硬化斑塊浸潤，近中段狹窄50%”，于前降支病變處置入EXCEI藥物涂層支架1枚，術后胸痛緩解，出院后常規口服氯吡格雷片75 mg日1次，阿司匹林片100 mg日1次，阿托伐他汀片40 mg日1次，單硝酸異山梨酯片20 mg日2次，卡托普利片12.5 mg日3次，美托洛爾片25 mg日2次鞏固治療，偶有勞累后胸悶、心悸發作，休息后可略緩解。近2日胸悶、心悸再發。入院查體：BP 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，情緒焦慮，口唇略發紺，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，雙肺未聞干、濕性啰音。叩診心界不大，心率96次/min，律不齊，可聞及頻發期前收縮9～12次/min，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹平軟，腹水征（-），肝脾肋緣下未觸及，雙下肢輕度凹陷性水腫，雙側巴賓斯基征陰性。心電圖提示竇性心律，頻發室性期前收縮，陳舊性前間壁心肌梗死。心臟彩超提示左室前壁心肌變薄并運動異常，主動脈瓣及二尖瓣中～大量返流，EF 50%。入院后初步診斷：冠心病、陳舊性心肌梗死、PCI術后、心律失常-頻發室性期前收縮 、心功能Ⅲ級。立即治療給予擴冠、抗心律失常、改善心功能、抗血小板等對癥治療。在抗心律失常方面，考慮到心功能差，頻發室性心律失常有導致惡性心律失常甚至猝死的可能，給予首選靜脈注射胺碘酮注射液抗心律失常。具體用法：首先給予負荷量150 mg稀釋后緩慢靜脈注射，然后以1 mg/min維持靜脈泵入，6 h后減至0.5 mg/min。48 h后患者出現昏睡，并很快發展為昏迷，出現黃疸。結合入院后首次肝功能化驗回報：天冬氨酸氨基轉移酶54 U/L，丙氨酸氨基轉移酶 98 U/L，總膽紅素 23.71 μmol/L，直接膽紅素 17.32 μmol/L，堿性磷酸酶157 U/L，谷氨酰轉肽酶98 U/L。復查肝功能示天冬氨酸氨基轉移酶4 844 U/L，丙氨酸氨基轉移酶4 042 U/L，總膽紅素 57.79 μmol/L，直接膽紅素 45.36 μmol/L，堿性磷酸酶250 U/L，谷氨酰轉肽酶52 U/L。考慮為藥物引起的暴發性肝衰竭，首先考慮胺碘酮注射液導致的急性肝損害，不完全除外PCI術后應用他汀類藥物強化降脂引起的肝功能受損，所以立即停用胺碘酮注射液及阿托伐他汀鈣片，同時靜脈注射還原型谷胱苷肽注射等保肝藥物治療。2 d后患者意識清醒，黃疸消退。1周后復查肝功能基本恢復正常。生化示天冬氨酸氨基轉移酶54 U/L，丙氨酸氨基轉移酶98 U/L，總膽紅素23.71 umol/L，直接膽紅素17.32 μmol/L，堿性磷酸酶157 U/L，谷氨酰轉肽酶98 U/L。基本可以除外應用他汀類藥物強化降脂引起的肝功能受損的可能，考慮到該病例存在多種心血管危險因素，停用他汀類藥物可能導致冠狀動脈粥樣斑塊不穩定，乃至破裂形成血栓的可能，所以，化驗提示肝功能恢復后繼續給予阿托伐他汀鈣強化降脂治療，連續監測肝功能未見異常。

2 討論

在臨床上，藥物性肝病大致可分為以下三種類型。①急性肝炎樣表現：該類型病例多表現為全身癥狀，如發熱、乏力、食欲缺乏、黃疸，血清轉氨酶升高，而血清堿性磷酸酶（ALP）和白蛋白受影響較小 [丙氨酸氨基轉移酶（ALT）/ALP≥5]，高膽紅素血癥和凝血酶原時間延長與肝損害嚴重程度相關。終止用藥后病情可迅速得到控制，通常在1～3個月內徹底恢復。②急性膽汁淤積樣表現：該類型病例主要表現為皮膚、黏膜黃疸、瘙癢和ALP升高，血清轉氨酶輕度升高，而ALP明顯升高，ALT/ALP≤2。一般于停藥后3個月～3年恢復。③混合型急性藥物性肝炎：部分因藥物導致的肝損害可同時存在急性肝炎樣損傷和急性膽汁淤積性損傷的組織學改變，稱為混合型急性藥物性肝炎。本病例在治療過程中所應用的藥物中，明確具有肝損害的藥物為阿托伐他汀鈣片和胺碘酮注射液，但兩種藥物所導致肝損害的機制則各有不同。胺腆酮又稱乙胺碘呋酮，為Ⅲ類抗心律失常藥物，延長心肌纖維動作電位Ⅲ相時程但不改變上升相的高度和速率，非競爭性抑制α和β腎上腺素能受體。減慢竇房、心房及結區傳導性，心率快時表現更明顯。不改變心室內傳導。延長不應期，降低心房、結區和心室的心肌興奮性。減慢房室旁路的傳導并延長其不應期。無負性肌力作用[1]。臨床上應用劑型包括注射劑和口服用片劑兩種劑型。其毒副作用主要包括肺的纖維化、肝功能的損害、光過敏、皮膚色素沉著、甲狀腺功能亢進或減退、低血壓、神經系統病變等。其中15%～50%的患者會出現無癥狀的肝損害，嚴重者可發生肝衰竭甚至死亡[2-3]。有研究認為胺碘酮的口服用藥與靜脈用藥對肝功能的影響存在差異，認為導致急性肝損害的原因與靜脈制劑中的助溶劑聚山梨酯80有關[4]，助溶劑聚山梨酯80在組織學上主要表現為枯否細胞脫落，細胞碎片在小葉中心聚集，全小葉充血，這和胺腆酮導致的組織學變化一致，聚山梨酯80對細胞有疏化作用，使得細胞的滲透性增加[1]，通過抑制ATP酶的活性影響轉運載體P糖蛋白對胺腆酮的結合與運輸，另外，通過抑制細胞色素氧化酶P450同工酶CYP3A4，從而抑制胺腆酮的代謝，使得胺腆酮在肝內蓄積，導致肝細胞毒性.聚山梨酯80有降血壓作用，靜脈推注或快速推注胺腆酮可能會導致肝臟灌注下降，出現肝功能損害，也有研究提示，左室功能下降是導致肝臟表現不良反應的危險因素，在心功能不全時，肝臟處于缺血缺氧的狀態[5-6]，極易受到損害，本病例既具備老年患者，心功能差等特點均符合以上研究所提出的情況。他汀類藥物的肝損害作用主要在于其在體內的代謝過程。他汀類血脂調節藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無活性，口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇低，中度降低血清三酰甘油水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用。他汀類藥物口服吸收良好，因經肝內廣泛首關代謝，絕對生物利用度較低，大約為12%，在肝臟經細胞色素P4503A4代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14 h，但由于其活性代謝物的影響，實際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20～30 h。本品蛋白結合率為98%，大部分以代謝物的形式經膽汁排出。服用他汀類藥物導致肝損害的患者多在用藥20 d后出現肝損害，停藥后肝功能開始回復，停藥1個月肝功能基本正常。因此，本病例口服他汀類藥物已經1年多，且入院前肝功能化驗未見明顯異常，出現肝功能損害停用相關藥物后2 d病情即明顯好轉，以上特點均不支持本病例是因服用他汀類藥物導致肝損害的可能。對于臨床應用具有肝功能損害潛在危險的藥物時，應嚴密檢測肝功能化驗指標，在出現明顯藥物性肝病后，應立即停用可疑藥物；加用抗炎、護肝藥物，如甘草酸制劑抑制肝臟炎癥；應用還原型谷胱甘肽可補充肝內的巰基基團，有利于藥物的生物轉化。對于重型肝炎，可選擇人工肝支持治療。如出現肝衰竭，則應考慮肝移植[7]。對于高齡、合并多種臟器和器官病變的重癥病例的藥物治療中，應更加注意多種藥物聯合應用而導致的藥物相互協同和拮抗作用，在用藥的種類和藥量上也應該考慮到年齡及在藥物代謝能力方面的個體差異，確保安全用藥。

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