幽門螺桿菌感染致急性胃黏膜損傷與相關細胞因子關系的研究進展*

侯艷玲 林亞平 史冬梅

（1.湖南中醫藥大學針灸推拿學院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410007）

1982年澳大利亞學者Warren和Marshall首先從人胃黏膜中培養出幽門螺桿菌（Hp），它是慢性胃炎、消化性潰瘍的重要致病因子。急性胃黏膜損傷是機體在應激狀態下或胃黏膜接觸某些有害物質的急性胃腸黏膜炎癥、糜爛和出血的統稱。表現為黏膜充血、水腫、糜爛、壞死、脫落、淺表潰瘍形成。Hp的脂多糖（LPS）具有內毒素特性，可直接造成黏膜屏障損害。另外，Hp的代謝產物以及Hp感染后誘導胃黏膜細胞產生的炎癥細胞因子在Hp相關性胃黏膜病變的發生過程中可能起重要作用，細胞因子是由多種細胞分泌的能調節細胞生長分化、調節免疫功能、參與炎癥發燒和創傷愈合等小分子多肽的統稱。Hp感染常常導致促炎癥因子的釋放，進而誘發機體發生炎癥。促炎癥因子包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-8（IL-8）和白介素-6（IL-6）等，它們常被作為重要的炎性反應指標來判斷急性胃黏膜損傷的炎癥程度。筆者簡要綜述了近年來關于細胞因子與Hp感染后急性胃黏膜損傷的相關研究，分類列述如下。

1 IL-1與胃黏膜損傷的關系

IL-1是一種單核因子，可有多種細胞合成和分泌，并受到多種因素的調節，具有廣泛的免疫調節作用，并有致熱和介導炎癥的作用。IL-1有2種類型IL-1α和IL-1β，以IL-1β為主，主要由活化的單核巨噬細胞產生，與IL-1受體（IL-1R）結合后產生生物學作用。IL-1β是一個非常重要的炎癥細胞因子，是一種多源性、多潛能性細胞因子，它是一系列炎癥反應中最早產生的細胞因子，在炎癥免疫損傷機制中起著主要的調節作用，同時具有強大的抑制胃酸分泌作用，在Hp感染的胃黏膜損傷和萎縮性胃炎發展及胃癌發生中起重要作用［1］。周世慶等［2］應用ELISA法測定胃潰瘍患者血清IL-1、IL-8的含量。結果顯示Hp感染的胃潰瘍患者IL-1含量顯著高于無Hp感染的胃潰瘍患者，提示IL-1與Hp感染有密切關系。江紹偉等［3-4］通過研究發現1L-1β-511T/T基因型者可能增加Hp后胃黏膜萎縮形成的危險性。并且還發現IL-1β-511T/t基因型可能具有增加Hp感染后中國漢族人群發生胃癌的危險性。黃祥［5］認為IL-1β、IL-6可能參與胃癌的早期形成，Hp感染可能是其過度表達的機制之一。廖書勝等［6］發現有可能通過降低IL-1β mRNA的上增性表達，而減少炎癥因子的分泌及黏附分子的表達，從而減少炎性細胞的浸潤，減輕炎癥反應及再生腺體的囊性擴張，減輕黏膜肌層的破壞，最終促進潰瘍愈合和提高潰瘍愈合的質量，提示炎癥的發生發展與IL-1β表達量明顯相關。

2 IL-6與胃黏膜損傷的關系

IL-6是具有多種生物學活性的細胞因子，也是重要的以調節免疫為主前炎性細胞因子，在炎癥反應的誘導和延續中起重要作用，有助于提高機體的非特異性免疫功能。IL-6主要由T、B淋巴細胞和單核巨噬細胞、纖維母細胞合成，在正常情況下，這些細胞不產生或很少產生IL-6。但在Hp感染后胃黏膜炎癥損傷時，IL-6大量表達。研究也表明［7］IL-6是病理情況下導致胃腸黏膜屏障破壞的主要炎性細胞因子。陳一等［8］研究表明Hp感染胃腸黏膜產生的炎癥反應損傷與IL-6的過量產生有關。當Hp與胃上皮細胞黏附后，誘導IL-6的分泌，參與胃上皮細胞的免疫應答反應，產生炎癥，并且作為局部的一種化學趨化因子能夠吸引多形態單核細胞［9］，單核細胞是巨噬細胞的前身，具有明顯的變形運動，能吞噬、清除受傷、衰老的細胞及其碎片，被Hp感染而損傷的胃黏膜組織細胞，不斷的把附近的單核細胞吞噬、清除，胃黏膜屏障被破壞，從而導致Hp侵入胃黏膜下層，破壞黏膜肌層組織而形成潰瘍，甚者導致胃黏膜穿孔引起出血。IL-6是由單核巨噬細胞、T細胞、B細胞、內皮細胞、成纖維細胞等多種細胞產生的細胞因子，其除具有免疫增強作用和造血促進作用外，還可參與炎癥反應，對于提高炎癥對機體的非特異性免疫功能有一定的作用。袁淑芳等［10］研究Hp感染者中，血清及胃黏膜組織中TNF-α、IL-6水平隨Hp感染加重而增加，且隨著Hp根除后TNF-α、IL-6水平明顯下降，與根除前相比有顯著性差異，說明TNF-α、IL-6與Hp感染密切相關，且參與了胃黏膜損傷的病理過程。

3 IL-8與胃黏膜損傷的關系

IL-8主要由單核巨噬細胞、血管內皮細胞受到LPS或TNF、IL-1等細胞因子的刺激而產生，IL-8是一種小分子量多肽，有較強的趨化、激活中性粒細胞作用。作為中性粒細胞的趨化及活化因子，IL-8被認為是涉及Hp感染、導致胃黏膜炎癥反應的第2信使，在Hp致病中起重要的中介作用，且不能為血清所滅活，因而能在局部累積，發揮持續效應，在炎癥的發展和轉歸中有重要意義［11］。其主要生物學作用是趨化并激活中性粒細胞，促進中性粒細胞的溶酶降酶活性和吞噬作用，對嗜堿性粒細胞和T細胞也有一定的趨化作用，從而調節免疫和炎癥反應。TNF-α、IL-1、IL-6誘發的炎癥反應在很大程度上是通過誘導產生以IL-8為主的趨化因子所介導的。已有大量報道，Hp感染者胃黏膜活檢組織IL-8、TNF-α、IL-6、IL-1β的產生要高于非Hp感染者，活動性胃炎IL-8量與上皮表面破壞的程度和胃黏膜中性粒細胞浸潤的數量密切相關，Hp根除后IL-8表達水平與中性粒細胞浸潤均迅速逆轉。Hp黏附于胃黏膜時，可引起胃黏膜產生炎癥反應，并分泌IL-8等主要的細胞因子，同時IL-8也可以誘導其他細胞因子的表達［12］。 陳曉等［13］研究發現，Hp感染后可誘導胃黏膜炎癥細胞IL-8合成和釋放，加重局部炎癥。有研究發現［14］，Hp感染者胃黏膜IL-8水平均高于Hp感染陰性組，Hp根除后IL-8水平則明顯下降。張尤歷等［15］發現胃竇活動性炎癥程度隨著胃黏膜內IL-8增加而加重，提示Hp感染在致胃細胞因子表達、炎癥遷延中起關鍵作用。邢承忠等［16］發現殘胃體部IL-8 mRNA的表達主要與Hp感染有關，Hp感染誘導的IL-8表達的上調，可能是殘胃慢性炎癥的主要機制，也是殘胃發生癌變的重要危險因素。林源等［17］實驗結果表現為正常組僅見黏膜底部和黏膜下層極少量IL-8表達，病變組織IL-8大量表達?？紤]為病變時局部大量炎性細胞浸潤，釋放IL-8等細胞因子并導致組織損傷。而治療后炎性細胞浸潤減少，IL-8表達下降至正常水平，潰瘍亦隨之愈合。提示健胃愈瘍顆?？赡芡ㄟ^抑制炎性細胞因子IL-8的表達，增強促潰瘍愈合因子TGFI31的表達，達到促進潰瘍愈合的目的。黃穎等［18］主要通過降低促炎癥因子IL-8含量，提高胃黏膜SOD含量，增強清除氧自由基的能力，從而促進潰瘍愈合。文武等［19］實驗表明Hp可通過以炎癥細胞因子TNF-α、IL-8為介導的致病環節參與胃十二指腸疾病的發生。 有研究顯示［20-23］IL-8、TNF-α 與 Hp 感染密切相關，Hp 感染時刺激機體產生體液及細胞免疫，可以誘導胃黏膜炎癥細胞合成IL-1，IL-8、TNF-α、亦能激活中性粒細胞參與胃黏膜損傷的病理過程。胃粘膜組織IL-8、TNF-α水平明顯高于對照組，損傷程度隨Hp感染密度增加而加重。結果還顯示IL-8、TNF-α與感染呈線性正相關。

4 TNF-α與胃黏膜損傷的關系

大量研究表明，胃黏膜損傷過程中，TNF是起關鍵作用的細胞因子，可誘導IL-1、IL-6、血小板活化因子等細胞因子參與機體免疫調節作用，介導炎癥反應炎癥細胞能產生多種細胞因子，影響炎癥的各個環節。張文禮［24］報導Hp感染后，胃黏膜組織TNF-α表達升高，引起胃上皮細胞過度凋亡的作用，造成胃黏膜上皮細胞凋亡與增殖平衡失調，這可能也是Hp引起胃炎的重要機制。并且提示臨床上可以通過阻斷TNF-α炎癥介質，對Hp感染的慢性活動性胃炎的治療提供幫助。炎癥細胞因子TNF-α具有：（1）增加白細胞對血管內皮細胞的黏附性，使白細胞聚集于炎癥反應的局部；（2）活化白細胞，增加其吞噬和殺傷功能；（3）刺激單核巨噬細胞等合成細胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、及TNF-α本身；（4）活化T淋巴細胞和促進B淋巴胞增殖，表面抗原的表達及抗體的合成。Hp感染可明顯誘導慢性活動性胃炎患者胃竇部黏膜組織局部分泌TNF-α蛋白，有研究［25-26］顯示Hp感染后可以使局部細胞因子TNF-α和IL-1產生增加，并引起胃黏膜細胞損傷，這可能在Hp在相關胃炎中起致病作用的機制，TNF-α蛋白水平可直接反映胃竇部炎癥活動程度。在胃黏膜組織中［27］，隨著TNF-α和IL-8的減少，炎性細胞也減少，潰瘍逐漸愈合。

5 結 語

目前，炎癥細胞因子在Hp感染后引發胃黏膜損傷的發病機制中的作用倍受國內外學者的關注，從前面的介紹可以看出細胞因子與Hp感染后的胃黏膜損傷密切相關，其相互促進或抑制，在Hp致病過程中發揮作用，炎癥反應在胃黏膜防御與修復中起著重要作用。各種促炎因子和抗炎因子通過不同的信號轉導途徑來決定炎癥反應細胞的生物活性。Hp與細胞因子關系的研究將會深化對疾病過程的本質的理解，揭示生理病理現象的本質，有利于研究出更好的治療疾病手段，使細胞因子應用于某些Hp相關性疾病的治療和預防。艾灸具有清除幽門螺旋桿菌、保護胃黏膜、抑制腺體萎縮與增生，影響胃黏膜內分泌細胞，胃腸激素的分泌，改善胃黏膜血流量、調節機體免疫等作用。劉密等［28］通過艾灸足三里、中脘等穴抑制細胞炎癥反應的免疫促炎因子IL-1β、TNF-α和促進抗炎因子IL-10，從而達到其抗胃黏膜損傷作用。目前針灸對胃黏膜的保護作用與細胞因子是否有關有待進一步研究，可以通過進一步的研究來探討艾灸對Hp所致胃黏膜急性炎癥的的預保護機制，還可從細胞分子水平及受體信號轉導通路深入詮釋針灸對免疫功能的影響機制，可能對炎癥性疾病的防治帶來新的希望，并為最終揭示針灸對炎癥、腫瘤、自身免疫疾病的調整作用機制提供依據。

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